與癌細胞賽跑

2013年12月12日，國際癌癥組織（IARC）發(fā)布了最新癌癥統(tǒng)計數據，在過去一年中，死于癌癥的人數上升了8%。有越來越多的人被查出患有癌癥，且人數在過去四年一直攀升。

科研工作者一直試圖攻克癌癥。此前兩日，美國臨床腫瘤學會（ASCO）在年度報告中，列舉過去一年中，人類在對抗癌癥方面已取得76項顯著的科學成果。對于醫(yī)學界來說，戰(zhàn)勝癌癥從某種程度上是與時間賽跑，關鍵在于如何在癌癥發(fā)病早期采取行動。

癌細胞在繁衍過程中，會有凋亡的細胞、脫落的組織，現在這些都已成為醫(yī)務工作者捕捉癌癥的線索。比如，醫(yī)務人員通過器具從子宮頸部取少量的細胞樣品，放在玻璃片上，就可透過顯微鏡發(fā)現是否有異常。

問題是，并不是所有癌細胞都這樣易于獲得。直到研究者發(fā)現，從患者的血液中同樣可以追蹤到癌細胞的線索，使分子檢測技術逐漸受到青睞。這些線索被研究者稱為腫瘤標記物，是癌細胞產生和釋放的物質。“它們就像腫瘤的影子，可以幫助醫(yī)生追溯腫瘤的信息，不過，由于準確度不夠，還只能作為一種輔助的治療手段?！北本﹨f(xié)和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院腫瘤研究所副教授陳汶表示，目前應用最為成熟的是子宮頸癌的檢測。

研究者們設想，隨著技術的提升，以及對癌癥的認識更為全面時，僅通過抽血，就可以掌控癌癥診療需要的全部信息。

逼近癌細胞

歷史悠久的活檢一直被認為是腫瘤診斷的金標準。醫(yī)生從患者體內取出病變的組織，進行病理學的分析，即為活檢。北京腫瘤醫(yī)院的一位主治醫(yī)師表示，“從確診的角度來講，最好是能拿到一塊腫瘤組織，看看到底是什么?！庇捎谠谌〔∽兘M織的時候，會對患者身體造成創(chuàng)傷，不到萬不得已，醫(yī)生往往不會選擇這種有創(chuàng)性的檢查。尤其是這種方法不適用于肺癌、肝癌等生長在臟器上的癌癥。

無創(chuàng)或微創(chuàng)的檢測技術，可以避免對患者造成傷害。最為原始的手段就是聽診、觸摸等，這全要依賴醫(yī)生的經驗，漏診率較高，于是逐漸被超聲、X線等基于影像學的檢測技術取代。可是，礙于輻射等因素，影像學檢測不宜使用過頻，使得侵入性較強的惡性腫瘤有機可趁。

至上世紀80年代，科學家邁克爾· 畢曉普（Michae Bishop）與哈羅德·瓦繆斯（Harold E.Varmus）共同發(fā)現，癌癥的誘因并非外界的病毒，而是特定的基因。研究者們意識到，要想真正了解癌癥，就得無限逼近癌細胞，解密藏在它自身的信息。

于是，很多實驗室開始摸索分子診斷技術?！胺肿釉\斷最大的好處是創(chuàng)傷小，可以反復檢測，適用于健康人群?！标愩胝f。

臨床醫(yī)生只需要抽取病人1毫升-2毫升血，就可以通過捕捉蛋白質或者游離DNA片段，探索腫瘤信息。這些組分有可能來自腫瘤破損的細胞，也可能是腫瘤細胞分泌的產物?；谶@種方法了解癌癥，是從局部推知全局，“猶如盲人摸象，捕捉到的信息尤為重要”。陳汶說，“如果你摸到的是象尾，很可能與其他物種混淆。但是如果你摸到的是象牙，那么就能準確地判斷這是一頭象?！毖芯空咦裱@樣的思路，尋找癌變細胞的“象牙”，來提高方法的精準度。

2013年11月，清華大學教授、抗腫瘤蛋白質藥物國家工程實驗室主任羅永章課題組摸到了一個 “象牙”——熱休克蛋白90α（Hsp90α），他們首次發(fā)現這種特殊的蛋白質可以作為肺癌的標記物。肺癌腫瘤細胞分泌的Hsp90α能促進腫瘤侵襲及轉移，腫瘤惡性程度越高，它在血液中的含量也越高。該課題組針對Hsp90α研發(fā)出了一種定量檢測試劑盒，用于肺癌患者病情的監(jiān)測和療效評價。

癌細胞和正常細胞間的區(qū)別非常微小，且個體間的癌細胞差異很大。因此，尋找到一個既能典型代表癌細胞，又適用于所有人的腫瘤標記物，猶如大海撈針。因此，這類技術目前僅在個別癌癥上，作為輔助判斷手段應用。

由于這些標記物包含的腫瘤基因很有限，無法為腫瘤治療提供更有價值的信息。于是研究人員摸索出一種創(chuàng)新的方法：在轉移過程中阻截癌細胞，并完成全基因組的測序。癌細胞脫落后，會經過血液或者淋巴系統(tǒng)，轉移到其他器官生長成新的腫瘤。哈佛大學化學與化學生物學系講席教授謝曉亮研究團隊，成功阻截了血液中的癌細胞，首次完成了對這些截獲的癌細胞的全基因組測序，于12月20日公布了研究結果。此前，如果想要了解癌癥的全基因組，只能通過活檢。

全基因組測序可以幫助臨床醫(yī)生了解癌癥的信息?！八芴峁┑陌┌Y信息，比蛋白質，或者游離的DNA更為完整。”謝曉亮說。

原來制定腫瘤治療方案要參照活檢結果，讓臨床醫(yī)生苦惱的是，在治療過程中，腫瘤會發(fā)生變異?！白畛跏褂玫闹委熓侄蔚男Ч陀锌赡艽蟠蛘劭?。最理想的狀態(tài)是，實時追蹤腫瘤信息，調整方案?！北本┐髮W腫瘤醫(yī)院胸部腫瘤內科主任醫(yī)師王潔說，而讓患者反復接受痛苦的活檢也不現實。新方法將有可能扭轉這一被動局面，達到實時跟蹤，為個性化治療提供幫助。

準確度瓶頸

越來越多的診斷技術可供選擇，只要價格合適，患者會更加傾向于選擇“舒適”的檢測手段，然而“精度”始終是新技術所面臨的難關。

12月，美國食品和藥品管理局（FDA）剛剛對一種新興的乳腺癌篩查技術——乳頭抽吸技術發(fā)出警告。這項技術通過抽吸器采集乳頭中的液體，篩查不正?；驖撛诘闹掳┘毎?。技術提供商將其包裝成可與傳統(tǒng)的X線檢測相媲美的技術，這使FDA感到擔憂，因為迄今還沒有科學數據表明，單獨使用乳頭抽吸檢測可以有效篩查乳腺癌，或其他任何病癥。

在美國，乳腺癌篩查的常規(guī)方法是通過X線檢查乳房。為了獲得清晰的乳腺平片圖像，檢測過程中需要擠壓乳房，使女性感到不舒服。因此，越來越多的女性選擇乳頭抽吸技術作為替代。FDA認為，這將有可能造成很多女性誤診。

隨著價格的降低，患者也越來越傾向通過靜脈抽血檢測腫瘤標記物。與乳頭抽吸技術類似的是，“它的準確度還不足以作為診療的依據”。陳汶說。

活檢無可比擬的優(yōu)勢是，在顯微鏡下，它不但可以讓醫(yī)生觀察到病變細胞的形態(tài)，也可以觀察到病變細胞排列的情況。醫(yī)生通常會綜合這兩種信息，判斷腫瘤的類型和良性、惡性。陳汶說：“通過外周血獲取癌細胞，只能做到前者，無法滿足后者。并且，只有在腫瘤標記物檢測結果出現非常明顯的增高時，醫(yī)生才有可能懷疑患者已經患癌?！毕噍^于檢測，醫(yī)生更傾向于將這一方法用于治療過程中的監(jiān)測，比如，通過對比病人術前術后的腫瘤標記物，判斷手術是否完全清除了腫瘤、藥物的療效如何。

實際上，現階段，新技術出現的意義并不是為了取代傳統(tǒng)技術，而是互為補充?！氨热纾瑢τ谀承┌l(fā)展初期的腫瘤，穿刺無法取得腫瘤組織，或者某些部位不適宜取組織。這時候，醫(yī)生不會束手無策，他可以選擇從外周血檢測癌細胞，做基因測序?！?北京大學生物動態(tài)光學成像中心副研究員白凡表示。

過度診療之慮

隨著各路技術的發(fā)展，跑在腫瘤前面，變得更有可能。檢測成本的降低，也使越來越多的患者可以享受到癌癥檢查帶來的好處。然而，研究者們需要考慮，究竟應該在什么情況下采取治療行動。因為，部分腫瘤成長在初期，并不具有危害，有些早期的腫瘤甚至可以自行恢復。

美國女影星安吉麗娜·朱莉（Angelina Jolie）聽從醫(yī)生建議，選擇了雙側乳腺切除術。她在《紐約時報》上刊發(fā)“我的醫(yī)療選擇”解釋，原因是通過基因檢測，她得知自己攜帶BRCA1惡性突變，未來罹患乳腺癌和卵巢癌的幾率極高。

朱莉事件表明，癌癥風險基因有可能被作為常規(guī)檢測，并用于有癌癥家族史的人的診斷依據。然而，這引發(fā)了學界的激烈討論。10月底，在美國波士頓召開的美國人類遺傳學會（ASHG）年會上，與會專家對這類技術的不規(guī)范使用表示憂慮，他們認為，部分檢測技術已經確認了與癌癥的關系，然而，部分研究型檢測技術尚不成熟，如果大面積應用，會對患者的生活產生不必要的影響。

“朱莉事件后，來我們醫(yī)院要求做基因檢測的人比原先多了一倍?！鄙鲜鲋髦吾t(yī)生說。根據她的觀察，由于基因檢測在中國剛剛起步，根據基因檢測結果就下決心做預防性手術的病例還不多。

由于腫瘤診斷的特殊性，即使查出的是早期腫瘤，患者都會覺得很緊張。過度診療的情況在中國已經顯現。

醫(yī)生會告訴大多數的早期患者，3個月-6個月后再來復診，根據腫瘤的變化再判斷。然而，這種對腫瘤的未知感，煎熬著許多患者，“有很多病人希望馬上得到最準確的信息”。上述主治醫(yī)生說，這時候，醫(yī)生就會為病人使用核磁檢查，甚至是穿刺。

無論如何高精尖的技術，都需要綜合醫(yī)生的經驗做出判斷。由于醫(yī)生們還沒有明確的方法，根據癥狀來區(qū)別良性腫瘤、生長緩慢的腫瘤和惡EU3tRQ1CcEsSSOJZtiUx4SbfyfQnHmGoDmOaPK+r2y8=性腫瘤。為了保險起見，醫(yī)生和患者會傾向選擇激進的治療手段，這往往會給患者的生理和心理帶來巨大的痛苦和風險，這種問題通常被稱為過度治療。

比如，此前的研究認為，當食管下端的上皮細胞發(fā)生變化時，有可能發(fā)生腺癌，而這種變化被稱為巴雷特食管。最近美國國家癌癥研究所（NCI）的一項有關食管癌的研究發(fā)現，多數情況，巴雷特食管都是良性的，可能根本就不需要治療。此前，多數病人會定期接受掃描檢查，甚至通過去除食管內膜來進行治療。

NCI的一個工作組曾經嘗試修正癌癥的定義，以幫助避免過度治療。例如，影響乳房的原位導管癌，許多醫(yī)生認為這不是癌癥，應當去掉“癌”這個字進行重新命名，這樣患者就不會太害怕，也不會執(zhí)意尋求那些不必要的，甚至有潛在傷害的療法，包括乳房切除手術。然而，修正名稱緩解恐慌并非適用于所有癌癥。

或許分子檢測技術能夠提供一條解決之道。12月3日，英國倫敦大學瑪麗女王學院巴茨癌癥研究所研究人員就在這方面取得了一定進展。

研究人員對104名乳腺導管癌患者進行長期跟蹤研究后發(fā)現，乳腺導管中含有αvβ6分子的患者，乳腺癌復發(fā)時間平均僅為2.3年，而不含這種分子的乳腺癌患者平均復發(fā)時間則為11年。在健康的乳腺組織樣本中幾乎沒有這種分子，且癌癥越嚴重，乳腺組織中出現這種分子的幾率也越高。研究者認為，以這樣的方式診斷，將對癌癥的治療方法提出指導性意義。

2007年，美國的研究數據顯示，美國在2002年-2004年癌癥死亡率每年減少了2.1%，成為世界最先出現癌癥死亡率下降的國家?？梢哉f，癌癥的早期發(fā)現、先進的治療技術功不可沒。

根據美國醫(yī)藥咨詢公司F&S預測，2014年，全球體外診斷市場規(guī)模將增至503億美元，其中，2012年-2014年，分子診斷市場的復合增長率將達11%，占體外診斷各類細分市場之首。

現在，如何防止隨著技術發(fā)展而來的過度診療，成為科學家們面臨的更新挑戰(zhàn)。