腫瘤免疫治療終將破繭成蝶

離最早研究者提出可以訓(xùn)練機(jī)體免疫系統(tǒng)自己殺傷腫瘤的理論，已經(jīng)過(guò)去100多年，該領(lǐng)域頂級(jí)專家認(rèn)為，這一理論會(huì)在明后年最終得到證實(shí)。

美國(guó)Dana-Farber癌癥中心Glenn Dranoff教授指出，“我們已經(jīng)進(jìn)入了一個(gè)新的時(shí)期，免疫治療將成為抗腫瘤治療非常重要的組成部分，免疫治療領(lǐng)域一定還會(huì)帶給我們更多驚喜和信心”。

目前有兩種免疫治療制品已經(jīng)面市。Ipilimumab（Yervoy）作為黑色素瘤治療領(lǐng)域一匹黑馬橫空出世，成為黑色素瘤治療領(lǐng)域重大突破，去年獲批。另一種為Dendreon公司的前列腺癌疫苗Sipuleucel-T（Provenge），不過(guò)Sipuleucel-T在上市兩年后遇到了銷售管理上的失策及醫(yī)生嫌麻煩而處方較少的窘境。

接下來(lái)的一年間，至少十幾種免疫治療藥物或疫苗將進(jìn)入中晚期臨床試驗(yàn)，腫瘤免疫治療將出現(xiàn)大的轉(zhuǎn)機(jī)。美國(guó)國(guó)立癌癥研究所Jeffrey Schlom教授指出，其中有幾種可能會(huì)獲得成功，一旦獲FDA批準(zhǔn)，應(yīng)用將十分廣泛。被寄予厚望的有丹麥生產(chǎn)的前列腺癌疫苗、葛蘭素史克研發(fā)的肺癌疫苗、Amgen公司試驗(yàn)的黑色素瘤疫苗。

沉寂百年，終破繭成蝶

調(diào)動(dòng)機(jī)體免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤的理論，可追溯到19世紀(jì)90年代，William Coley教授發(fā)現(xiàn)，某些術(shù)后感染的腫瘤患者預(yù)后較好，他推測(cè)感染引起的機(jī)體免疫反應(yīng)幫助殺傷了腫瘤。盡管疫苗或免疫治療真正變成現(xiàn)實(shí)推后了100多年，但我們對(duì)如何獲得有效的抗腫瘤免疫治療有了充分的了解。對(duì)免疫治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，需要重新定義。盡管延長(zhǎng)生存一直是金標(biāo)準(zhǔn)，但許多抗腫瘤藥物試驗(yàn)終點(diǎn)定為腫瘤消退、腫瘤生長(zhǎng)延遲或疾病進(jìn)展延遲（PFS）等。不過(guò)Ipilimumab和Sipuleucel-T成功延長(zhǎng)了患者生存，并未通過(guò)延長(zhǎng)PFS或帶來(lái)腫瘤消退等。

美國(guó)紀(jì)念Sloan-Kettering 癌癥中心Jedd Wolchok教授指出，總生存是準(zhǔn)確的研究終點(diǎn)指標(biāo)，腫瘤本身可能因?yàn)槌錆M免疫細(xì)胞反而顯得更大。因此必須考慮到這些生物學(xué)反應(yīng)，建議采用新的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。

Ipilimumab是第一種顯示可延長(zhǎng)晚期惡性黑色素瘤患者生存的藥物，臨床試驗(yàn)顯示平均可延長(zhǎng)4個(gè)月的總生存，有20%的患者可持續(xù)緩解非常長(zhǎng)的時(shí)間，有的患者已生存滿9年。這是免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤的最有力佐證。有人將這稱為治愈。Wolchok教授指出這樣認(rèn)為不很合適，有些患者接受 Ipilimumab治療5年后掃描結(jié)果與5年前相似，也就是說(shuō)這類患者身上，腫瘤變成了一種慢性病，患者帶瘤生存，提示免疫系統(tǒng)可在腫瘤與機(jī)體之間創(chuàng)造一種很好的平衡。

治療藥物從兩枝獨(dú)秀到百花齊放

以前研究者認(rèn)為只有黑色素瘤和腎癌有對(duì)免疫治療反應(yīng)的潛質(zhì)，但這是錯(cuò)誤的，目前肺癌、乳腺癌、肝癌、前列腺癌、胰腺癌、卵巢癌、頭頸部腫瘤、腦部腫瘤均有臨床試驗(yàn)在探討免疫治療療效。

雖然基礎(chǔ)理論還是訓(xùn)練患者機(jī)體免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤，不過(guò)研究者積累了對(duì)免疫系統(tǒng)的最新的了解。

也有關(guān)于疫苗聯(lián)合治療的探討，如Ipilimumab聯(lián)合羅氏公司新的靶向藥物Zelboraf（靶向黑色素瘤特異性基因突變）。MD Anderson癌癥中心Patrick Hwu教授指出，Zelboraf有較高的緩解率，但緩解持續(xù)時(shí)間并不長(zhǎng)；Ipilimumab治療沒(méi)有較高的緩解率，但有些患者可近似治愈。聯(lián)合兩種藥物，或可達(dá)到較高、較長(zhǎng)時(shí)間的緩解。不過(guò)看完聯(lián)合治療的費(fèi)用，Hwu可能就不會(huì)那么樂(lè)觀了。Ipilimumab一周期耗費(fèi)12萬(wàn)美金，Zelboraf 需5.6萬(wàn)美金。有研究正致力于篩選Ipilimumab治療最大獲益的人群。

Ipilimumab是CTLA-4調(diào)動(dòng)機(jī)體免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤細(xì)胞，另一個(gè)免疫系統(tǒng)調(diào)動(dòng)機(jī)制為可通過(guò)PD-1，基于該因子的免疫治療正被Bristol-Myers和默克等公司進(jìn)行探討。

疫苗的作用機(jī)制略有不同，sipuleucel T疫苗等通過(guò)調(diào)控機(jī)體的免疫系統(tǒng)，激活或增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫反應(yīng)，更有效地殺傷腫瘤，好處是毒性很小、可延長(zhǎng)患者生存，這正是腫瘤患者需要的良好的生活質(zhì)量。

不過(guò)目前為止，大家對(duì)免疫治療仍不十分看好，開(kāi)發(fā)肺癌疫苗的公司就有投資者撤出16%資金的事情發(fā)生，認(rèn)為疫苗開(kāi)發(fā)還是不入流，不被看好，除非再有成功案例出現(xiàn)。一個(gè)非常有希望的就是Bavarian Nordic公司的前列腺癌疫苗 Prostvac，Schlom教授認(rèn)為該疫苗是最有希望的。該疫苗最初由NCI開(kāi)發(fā)，Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示可延長(zhǎng)8.5個(gè)月的總生存，是當(dāng)初 sipuleucel T總生存獲益的兩倍。若該獲益得到正在進(jìn)行中的大樣本研究證實(shí)，將是治療上的一大進(jìn)步。

重獲商機(jī)或意味著重獲生機(jī)

Ipilimumab的獲批及其他一些進(jìn)展，也使得此前被邊緣到小生物公司的一些免疫治療重新被大制藥公司相中，去年Amgen公司花了15億美金購(gòu)買(mǎi)了兩個(gè)有免疫治療制品的公司。

有分析學(xué)家指出，探討免疫治療用于早期腫瘤患者，或許通過(guò)預(yù)防復(fù)發(fā)可能會(huì)獲得較好效果。但這樣的研究需要幾年時(shí)間才能得到結(jié)果，因此一般公司都選擇在較晚期患者中開(kāi)展試驗(yàn)，這樣可以比較快地拿到結(jié)果。若機(jī)體免疫系統(tǒng)可被賦予長(zhǎng)期的監(jiān)測(cè)功能，便可發(fā)揮長(zhǎng)期的監(jiān)測(cè)殺傷腫瘤的作用。一種乳腺癌疫苗Neuvax就正被探討術(shù)后早期應(yīng)用的療效。免疫系統(tǒng)通常需要幾個(gè)月的時(shí)間來(lái)完成殺傷腫瘤的“裝備”，因此必須給免疫系統(tǒng)留出這樣的時(shí)間來(lái)，也就是說(shuō)免疫治療用于那些預(yù)期壽命很短的患者，是沒(méi)有意義的。Schlom教授也指出，之前該領(lǐng)域研究都是在非常晚期的患者中開(kāi)展，這類患者免疫系統(tǒng)被化療和放療嚴(yán)重破壞掉了，免疫治療屢屢失敗也難免。

Hwu教授指出，免疫治療的關(guān)鍵性時(shí)刻到來(lái)了，不是我們過(guò)去幾年變聰明了，是我們長(zhǎng)期努力的結(jié)果得到了回報(bào)。