貝那普利聯(lián)合纈沙坦治療早期糖尿病腎病的效果與安全性分析

吳運(yùn)斗 朱 厲 李大勇 李 萌 黃映紅 陳遠(yuǎn)美

1.長沙市第一醫(yī)院腎內(nèi)科，湖南長沙 417000；2.北京大學(xué)第一醫(yī)院腎臟內(nèi)科，北京 100034

糖尿病腎病（DN）是糖尿?。―M）最常見的并發(fā)癥之一，亦是目前臨床上終末期腎衰竭常見的致病原因[1]。給予早期糖尿病腎病（EDN）患者干預(yù)措施，可以在一定程度上延緩疾病的進(jìn)展。 目前EDN 的干預(yù)方案較多，不同方案的療效與不良反應(yīng)不一，本研究旨在探討貝那普利聯(lián)合纈沙坦治療EDN 的療效與安全性，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2009 年3 月～2012 年5 月長沙市第一醫(yī)院腎內(nèi)科收治的180 例患者作為研究對(duì)象。 納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床分型為2 型糖尿病（T2DM）；②符合DN 的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；③尿白蛋白排泄率（UAER）在20～200 μg/min 之間；④病情穩(wěn)定，血糖控制良好。 排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)貝那普利或纈沙坦過敏的患者；②合并血管神經(jīng)性水腫的患者；③合并其他因素所致腎損傷的患者。 將上述研究對(duì)象隨機(jī)分為A、B、C 三組，三組患者一般資料相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P ＞0.05），具有可比性，見表1。

1.2 方法

在降血糖治療基礎(chǔ)上，A、B、C 組患者分別接受貝那普利（北京諾華制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20030514，規(guī)格10 mg/片）、纈沙坦（北京諾華制藥廠有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20040217，規(guī)格80 mg/片）、貝那普利聯(lián)合纈沙坦治療。A 組患者具體方法為貝那普利10 mg/次，口服，1 次/d。B 組患者具體方法為纈沙坦80 mg/次，口服，1 次/d。C 組患者貝那普利使用方法與A 組患者一致，纈沙坦使用方法與B 組患者一致。 所有患者療程均為20 周。

表1 三組一般資料比較（s）

表1 三組一般資料比較（s）

組別 性別（例，男/女） 年齡（歲） 病程（年） 血糖（mmol/L）A 組（n = 60）B 組（n = 60）C 組（n = 60）37/23 35/25 38/22 47.8±4.5 46.9±4.9 48.2±4.1 7.1±2.5 6.9±2.6 7.4±2.1 6.23±0.71 6.15±0.76 9.32±0.69

1.3 儀器與試劑

歐姆龍（大連）有限公司生產(chǎn)的HEM-7200 電子血壓計(jì)。 羅氏公司生產(chǎn)的Elecsys E170 化學(xué)發(fā)光儀及配套UAER、β2微球蛋白（β2-MG）、轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）試劑盒。奧林巴斯公司生產(chǎn)的Olympus 2700 全自動(dòng)生化分析儀，上?？迫A生物工程股份有限公司生產(chǎn)的血清胱抑素C（Cys C）試劑盒。

1.4 觀察指標(biāo)

①平均動(dòng)脈壓（MAP）：在靜息狀態(tài)下，先測定患者收縮 壓（SBP）、舒 張 壓（DBP），MAP=DBP+（SBP-DBP）/3[3]。②UAER：先準(zhǔn)確收集患者24 h 尿液，然后測量尿量（V），取3 mL 尿液測定微量白蛋白濃度（mAlb），UAER=[mAlb（μg/L）×V（L）]/1440[4]。 ③β2-MG：先測定尿β2-MG 濃 度（E），β2-MG=E（μg/L）×V（L）。④TGF-β：與UAER 測定方法一致。⑤Cys C：抽取患者靜脈血3 mL，3000 r/min 離心5 min后分離血清，取血清上機(jī)檢測。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（s）表示，計(jì)數(shù)資料用率表示。多個(gè)樣本均數(shù)間的比較采用完全隨機(jī)設(shè)計(jì)資料的方差分析或完全隨機(jī)設(shè)計(jì)多個(gè)樣本比較的Krusskal-Wallis H 檢驗(yàn)，其對(duì)應(yīng)的組間兩兩比較分別為q 檢驗(yàn)、Nemenyi 法檢驗(yàn)；多個(gè)樣本率的比較采用χ2檢驗(yàn)。 以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組治療效果比較

治療前，三組患者M(jìn)AP、UAER、β2-MG、TGF-β、Cys C相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。 治療后，三組患者上述指標(biāo)均顯著下降 （均P ＜0.05），C 組患者上述指標(biāo)均顯著低于A 組與B 組（均P ＜0.05）。 見表2。

表2 三組治療效果比較（s）

表2 三組治療效果比較（s）

注：MAP： 平均動(dòng)脈壓；UAER： 尿白蛋白排泄率；β2-MG：β2 微球蛋白；TGF-β：轉(zhuǎn)化生長因子β；Cys C：血清胱抑素C；1 mmHg = 0.133 kPa

UAER（μg/min）β2-MG（μg/24 h）TGF-β（pg/min）Cys C（mg/L）A 組（n = 60）治療前治療后B 組（n = 60）治療前治療后C 組（n = 60）治療前治療后99.1±13.2 92.3±10.7 83.4±18.7 53.9±12.5 137.1±35.4 95.7±24.7 24.9±5.7 15.7±2.5 1.75±0.51 1.54±0.45 98.8±13.4 91.9±11.0 82.9±19.0 54.7±12.2 136.5±36.2 96.4±25.1 23.5±6.2 15.1±2.9 1.69±0.57 1.51±0.47 99.5±13.0 88.1±10.3 83.5±18.4 39.8±10.9 137.5±35.0 73.0±19.8 24.5±5.9 10.4±1.8 1.73±0.59 1.29±0.36

2.2 三組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

A 組患者有5 例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)， 包括干咳3 例，頭痛、頭暈2 例，發(fā)生率為8.3%；B 組患者有4 例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，包括頭痛3 例，水腫1 例，發(fā)生率為6.7%；C 組患者有5 例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，包括咳嗽4 例，肌肉酸痛1例，發(fā)生率為8.3%； 三組患者不良反應(yīng)發(fā)生率相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。 此外，上述不良反應(yīng)均癥狀輕微，患者均可耐受，未終止治療。

3 討論

在DM 患者體內(nèi)，長期高血糖可以導(dǎo)致蛋白質(zhì)發(fā)生非酶促糖基化反應(yīng)形成糖化蛋白質(zhì)，后者與未糖化蛋白質(zhì)分子互相結(jié)合、交聯(lián)，使蛋白質(zhì)分子逐漸加大，形成大分子糖化產(chǎn)物[5]。當(dāng)該反應(yīng)發(fā)生在腎小球微動(dòng)脈彈性硬蛋白時(shí)，可以導(dǎo)致血管基底膜增厚，從而逐步導(dǎo)致EDN 的發(fā)生。

值得注意的是，在DN 發(fā)生、發(fā)展過程中，血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）發(fā)揮了重要的作用：一方面，AngⅡ可以顯著收縮腎小球出球小動(dòng)脈，從而導(dǎo)致腎小囊內(nèi)高壓，腎小球孔徑屏障功能下降，使腎小球基底膜受損；另一方面，AngⅡ還具有一定的促生長作用，它可以促進(jìn)腎小球系膜細(xì)胞的增生、肥大，同時(shí)刺激膠原蛋白合成、纖維細(xì)胞增生，進(jìn)一步導(dǎo)致腎小球硬化的發(fā)生[6]。 上述作用呈進(jìn)行性、不可逆性，因此早期診斷、早期治療對(duì)EDN 來說意義是十分重大的。

目前早期干預(yù)EDN 的方案較多， 本研究主要探討的是貝那普利、纈沙坦聯(lián)合方案對(duì)EDN 的療效與安全性。 貝那普利屬于血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）類藥物，它可以抑制血管緊張素Ⅰ（AngⅠ）轉(zhuǎn)化為AngⅡ，通過降低腎組織AngⅡ濃度發(fā)揮腎臟保護(hù)作用，如恢復(fù)腎小球孔徑屏障功能、防止腎小球硬化等[7]。纈沙坦則屬于血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）類藥物，它與AngⅡ受體1（AT1）具有高度特異性，可以阻斷AngⅡ與AT1 結(jié)合，從而發(fā)揮降低腎小球有效濾過壓以及腎小球?yàn)V過膜通透性等腎臟保護(hù)作用[8]。

本研究將180 例EDN 患者隨機(jī)分為A、B、C 三組，在降血糖方案基礎(chǔ)上A 組患者接受貝那普利治療，B 組接受纈沙坦治療，C 組接受貝那普利聯(lián)合纈沙坦治療。 本研究結(jié)果顯示，A 組患者與B 組患者均可以取得一定的療效，患者病情得到一定程度的控制，但是C 組患者的療效顯著優(yōu)于A、B 組患者，亦即C 組患者病情得到了最佳控制。 此外， 本研究還對(duì)比分析了三組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率，結(jié)果顯示三組患者不良反應(yīng)發(fā)生率相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），并且三組患者不良反應(yīng)均癥狀輕微，患者可耐受，未終止治療。

綜上所述， 貝那普利聯(lián)合纈沙坦治療EDN 的療效確切，可顯著改善患者腎功能，還具有耐受性好等優(yōu)點(diǎn)，因此該方案是治療EDN 的有效方案之一。

[1] McKnight AJ，Currie D，Patterson CC，et al. Targeted genome-wide investigation identifies novel SNPs associated with diabetic nephropathy [J]. Hugo J，2009，3（1-4）：77-82.

[2] Wang QY，Guan QH，Chen FQ.The changes of platelet-derived growth factor-BB（PDGF-BB）in T2DM and its clinical significance for early diagnosis of diabetic nephropathy[J].Res Clin Pract，2009，85（2）：166-170.

[3] Macdonald-Wallis C，Lawlor DA，Palmer T，et al. Multivariate multilevel spline models for parallel growth processes：application to weight and mean arterial pressure in pregnancy [J]. Stat Med，2012，31（26）：3147-3164.

[4] Uno H，Ishikawa J，Hoshide S，et al. Effects of strict blood pressure control by a long-acting calcium channel blocker on brain natriuretic peptide and urinary albumin excretion rate in Japanese hypertensive patients [J]. Hypertens Res，2008，31（5）：887-896.

[5] Calabrese V，Mancuso C，Sapienza M，et al. Oxidative stress and cellular stress response in diabetic nephropathy[J].Cell Stress Chaperones，2007，12（4）：299-306.

[6] Shamkhlova MS，Trubitsyna NP，Katsaia GV，et al. The angiotensin Ⅱinhibition escape phenomenon in patients with type 2 diabetes and diabetic nephropathy [J]. Ter Arkh，2008，80（1）：49-52.

[7] Jia ZH，Liu ZH，Zheng JM，et al. Combined therapy of rhein and benazepril on the treatment of diabetic nephropathy in db/db mice [J].Exp Clin Endocrinol Diabetes，2007，115（9）：571-576.

[8] Dong YF，Liu L，Lai ZF，et al. Aliskiren enhances protective effects of valsartan against type 2 diabetic nephropathy in mice [J]. J Hypertens，2010，28（7）：1554-1565.