前列消癥湯治療激素難治性前列腺癌的臨床研究

龐 然，盧建新，高筱松，劉 兵，宋豎旗，薄 海

前列腺癌是最常見(jiàn)的男性泌尿生殖系腫瘤之一。在美國(guó)，其發(fā)病率一直高居首位。據(jù)美國(guó)腫瘤學(xué)會(huì)評(píng)估，2011 年前列腺癌新發(fā)病例為240 890，死亡病例為33 720。在我國(guó)，其發(fā)病率近年來(lái)亦呈上升趨勢(shì)，現(xiàn)已位居男性惡性腫瘤第五位[1]。由于受到健康意識(shí)及經(jīng)濟(jì)水平的制約，我國(guó)大部分前列腺癌患者在診斷時(shí)已經(jīng)處于腫瘤晚期，喪失了根治性治療的時(shí)機(jī)。盡管內(nèi)分泌治療能夠使大多數(shù)疾病得到暫時(shí)的控制與緩解，然而在經(jīng)過(guò)18～30 個(gè)月的中位治療期后，絕大多數(shù)病人最終將發(fā)展為激素難治性前列腺癌[1]。對(duì)此西醫(yī)治療手段有限，我們根據(jù)中醫(yī)藥傳統(tǒng)理論，應(yīng)用前列消癥湯治療激素難治性前列腺癌，取得一定療效，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本組63例，均為2010年1月—2012年11 月間在我院門(mén)診及住院患者，年齡53～80 歲，平均71 歲。病程8～39 個(gè)月，平均24 個(gè)月。所有病例均通過(guò)前列腺穿刺病理確診為前列腺癌，經(jīng)過(guò)內(nèi)分泌治療和二線內(nèi)分泌治療后，病情持續(xù)進(jìn)展為激素難治性前列腺癌，符合入組條件。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為中西醫(yī)治療組（33 例）和西醫(yī)對(duì)照組（30例），兩組患者臨床基本特征無(wú)顯著性差異，見(jiàn)表1。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中國(guó)泌尿外科疾病診斷治療指南》中有關(guān)激素難治性前列腺癌的診斷及臨床分期標(biāo)準(zhǔn)[1]。

表1 兩組患者臨床基本特征

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ⑴符合激素難治性前列腺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑵年齡≤80歲；⑶各主要臟器功能正常，預(yù)期生存期＞3個(gè)月；⑷知情同意，依從性好，可隨訪。1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ⑴無(wú)病理診斷；⑵未進(jìn)展為激素難治性前列腺癌；⑶年齡不符合；⑷存在重要臟器功能衰竭，預(yù)期生存期≤3 個(gè)月；⑸精神病患者；⑹不愿參加本研究者。

1.5 治療方法 西醫(yī)對(duì)照組治療包括：⑴內(nèi)分泌治療，皮下注射戈舍瑞林3.75 mg，每月1次；口服醋酸甲地孕酮160 mg，3 次/d。⑵雙磷酸鹽治療（針對(duì)存在骨轉(zhuǎn)移的患者），連續(xù)3 d靜脈輸注帕米膦酸二鈉（總量90 mg），每月1次。中西醫(yī)治療組在以上西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上加用前列消癥湯治療，藥物包含生薏苡仁40 g，炙黃芪15 g，黃精15 g，白花蛇舌草15 g，土貝母15 g，莪術(shù)10 g，豬苓10 g，由廣安門(mén)醫(yī)院煎藥室濃煎至300 mL，應(yīng)用真空密封分裝技術(shù)分裝至2 袋，每袋150 mL，每次口服1 袋，2 次/d。治療周期為3個(gè)月。

1.6 觀察指標(biāo) 收集兩組患者治療前、后血清前列腺特異性抗原（prostate-specific antigen, PSA）水平；采用由FACIT.org 授權(quán)的第4 版FACT-P（functional assessment of cancer therapy-prostate）量表[2]從多方面評(píng)價(jià)患者生活質(zhì)量；應(yīng)用MAX-PC（memorial anxiety scale for prostate cancer）量表[3]評(píng)價(jià)患者疾病相關(guān)的心理焦慮程度。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用JMP統(tǒng)計(jì)軟件包(SAS Institute, Cary, NC, USA)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理分析。計(jì)量資料以均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，治療前后比較應(yīng)用配對(duì)t 檢驗(yàn)，組間比較應(yīng)用兩獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分率）表示，組間比較應(yīng)用χ2檢驗(yàn)。以P ＜0.05定義為存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 血清PSA 兩組患者治療前血清PSA 水平相似（P ＞0.05）。治療后，西醫(yī)對(duì)照組血清PSA 顯著升高（P ＜0.01），而中西醫(yī)治療組血清PSA 與治療前相比基本保持穩(wěn)定（P ＞0.05），并顯著低于西醫(yī)對(duì)照組（P＜0.05），如表2。

表2 兩組患者治療前后血清PSA變化情況

2.2 生活質(zhì)量 兩組患者治療前各個(gè)方面生活質(zhì)量相似（P ＞0.05）。治療后，中西醫(yī)治療組患者各方面生活質(zhì)量均得到顯著改善（P ＜0.05）；在西醫(yī)對(duì)照組，患者的生理狀況，情感狀況和附加關(guān)注點(diǎn)三個(gè)方面生活質(zhì)量也得到相應(yīng)改善（P ＜0.05），但與之對(duì)比，中西醫(yī)治療組在改善病人以上各項(xiàng)生活質(zhì)量方面，具有更加優(yōu)異的療效（P＜0.05），如表3。

2.3 疾病相關(guān)焦慮程度 兩組患者治療前疾病相關(guān)焦慮評(píng)分相似（P ＞0.05）。治療后，西醫(yī)對(duì)照組患者的焦慮程度無(wú)明顯改善，而中西醫(yī)治療組焦慮評(píng)分則比治療前顯著降低（P ＞0.05），并顯著低于西醫(yī)對(duì)照組（P＜0.05），如表4。

表4 兩組病人治療前后疾病相關(guān)焦慮評(píng)分變化情況

3 討論

隨著內(nèi)分泌治療的持續(xù)應(yīng)用，絕大多數(shù)前列腺癌患者終將進(jìn)展為激素難治性前列腺癌。對(duì)此，西醫(yī)學(xué)治療手段有限，盡管前列腺癌的化療近年來(lái)取得明顯進(jìn)展，但病人身體耐受情況及化療相關(guān)副反應(yīng)在很大程度上限制了其臨床使用。因此，中醫(yī)藥仍是臨床中可供選擇的有效治療方法。

前列消癥湯是著名腫瘤學(xué)專(zhuān)家劉猷枋教授應(yīng)用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)結(jié)合中醫(yī)藥傳統(tǒng)理論，根據(jù)多年臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)而成。該方由生薏米、炙黃芪、黃精、白花蛇舌草、土貝母、莪術(shù)、豬苓組成，具有補(bǔ)腎健脾、清熱解毒、活血利濕的功效。方中生薏米為君藥，其味甘、淡，性微寒，歸脾、胃、肺經(jīng)，具有健脾利濕，舒筋除痹，清熱排膿的功效?，F(xiàn)代藥理研究表明其中所含有的薏苡仁酯等多種有效成分不僅可以顯著抑制移植于裸鼠的人前列腺癌PC-3M 細(xì)胞的增殖[4]，并可通過(guò)不同的信號(hào)途徑下調(diào)睪酮合成和釋放，其中包括抑制蛋白激酶A 和蛋白激酶C 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路；抑制17β-羥基甾體脫氫酶；抑制促性腺激素釋放激素所誘導(dǎo)的黃體生成激素分泌等[5]。黃芪與黃精同為臣藥，二藥并用與生薏米共奏補(bǔ)腎健脾、益氣滋陰的功效。現(xiàn)代藥理研究已經(jīng)證實(shí)黃芪中所含有的多種有效成分不僅能夠誘導(dǎo)T 淋巴細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞及自然殺傷細(xì)胞的增殖，還能夠通過(guò)對(duì)多種細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)達(dá)到抗腫瘤的作用。其中，黃芪甲苷更具有調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力、保護(hù)組織器官、抗細(xì)胞凋亡和抗炎等多方面的藥理作用[6]；黃精中含有的黃精多糖可以顯著抑制小鼠移植腫瘤Heps、Eac 和H22的生長(zhǎng)，并可以延長(zhǎng)S180 腹水型荷瘤小鼠的存活時(shí)間[7-8]。白花蛇舌草、土貝母、莪術(shù)、豬苓共為佐藥，功在清熱解毒，破血消積以祛邪?，F(xiàn)代藥理亦證實(shí)各藥均具有不同程度的抗腫瘤作用。其中，莪術(shù)有效成分姜黃素能夠抑制癌基因MDM2，激活抑癌基因HLJ1，調(diào)控bcl-2和survivin 蛋白表達(dá)[9-10]；另一成分β2 欖香烯能夠誘導(dǎo)caspases23、7、9 的活性，抑制bc1-2 的表達(dá)，促使細(xì)胞色素C 釋放，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[11]。此外，β-欖香烯還可與黃芪甲苷發(fā)揮協(xié)同作用，增強(qiáng)Mφ表面多種免疫相關(guān)的共刺激因子的表達(dá)，有利于Mφ對(duì)外源性抗原提呈以及對(duì)T細(xì)胞激活，從而使機(jī)體更好地發(fā)揮免疫監(jiān)視和免疫應(yīng)答能力[12]。我們既往研究也已證實(shí)該方可以有效抑制裸鼠及C57 小鼠前列腺癌移植瘤的生長(zhǎng)[13-14]。通過(guò)對(duì)方中各藥的藥理學(xué)研究，我們可以看出，該方具有抗腫瘤和調(diào)節(jié)免疫的雙重功效，這也從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)層面詮釋了該方扶正祛邪的組方思想。

隨著全球醫(yī)學(xué)模式由單一的生物模式向多維的生物—心理—社會(huì)模式的轉(zhuǎn)變，對(duì)于腫瘤的治療評(píng)價(jià)也逐漸由原來(lái)的單純強(qiáng)調(diào)疾病治愈率演變?yōu)樘岣哒w生存率和改善生活質(zhì)量?jī)蓚€(gè)方面。本研究結(jié)果顯示，對(duì)比單純西醫(yī)治療，前列消癥湯可以更加顯著地改善患者各個(gè)方面的生活質(zhì)量，包括臨床癥狀的緩解、功能狀況的提高和社會(huì)及家庭融洽度的增加等。值得注意的是前列消癥湯能夠?qū)颊呔裥睦頎顟B(tài)起到良性的調(diào)整作用，表現(xiàn)為患者對(duì)疾病相關(guān)焦慮度的減輕。這主要是由中醫(yī)學(xué)的基本特點(diǎn)所決定的，由于中醫(yī)藥的治療基礎(chǔ)在于調(diào)整人體的陰陽(yáng)平衡，其中既包括臟腑、氣血等生理層面的平衡，也包括涉及心理層面的形與神的平衡，因而能夠在調(diào)整人體生理機(jī)能的同時(shí)，對(duì)患者的心理狀態(tài)進(jìn)行良性的調(diào)整。此外，前列消癥湯雖然沒(méi)有能夠使患者血清PSA 顯著降低，但卻能夠使其保持在相對(duì)穩(wěn)定的水平，從而說(shuō)明該方藥能夠?qū)に仉y治性前列腺癌的進(jìn)展起到一定的延緩作用。

綜上所述，前列消癥湯治療激素難治性前列腺癌具有一定的療效。然而，由于條件所限，本研究局限于單一醫(yī)療機(jī)構(gòu)，且未能設(shè)立盲法，導(dǎo)致研究結(jié)果存在一定的局限性。今后需開(kāi)展多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，以進(jìn)一步探討前列消癥湯對(duì)激素難治性前列腺癌的療效。

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