肌少癥與慢性心力衰竭的相關研究進展

詹瑩瑩 陳銳 劉琳妍 葛健康

作者單位：200000 上海市，上海市第八人民醫(yī)院老年科

CHF是一種重要的老年綜合征，指因心臟結(jié)構(gòu)或功能異常，導致心臟收縮或舒張功能障礙及射血功能下降，引起的以呼吸困難、下肢水腫、疲勞為特征的臨床綜合征。肌少癥被定義為與年齡相關的骨骼肌質(zhì)量的丟失及肌力和(或)軀體功能的下降[1]。肌少癥是CHF病人中常見的一種合并癥，對病人的預后產(chǎn)生不利影響。越來越多的研究表明，CHF和肌少癥可以相互影響，導致老年病人生理功能進一步降低，死亡率增加。薛剛等[2]對126例年齡≥60歲的CHF病人進行的一項橫斷面研究顯示，老年CHF病人的四肢骨骼肌量、BMI、4 m步速、LVEF降低是并發(fā)肌少癥的獨立危險因素。盡管關于這兩種老年綜合征的病理機制研究已取得重大進展，但仍缺乏對CHF合并肌少癥病人的有效治療方案。因此，本文就CHF與肌少癥的發(fā)病機制、治療方案的最新進展進行綜述。

1 CHF導致肌少癥的發(fā)病機制

1.1 激素改變 在CHF病人中，合成代謝激素的減少和分解代謝激素的增加與肌少癥有關。與年齡相關的生長激素和胰島素樣生長因子-1(IGF-1)水平減少可導致肌肉蛋白合成減少，引起肌肉量和肌肉功能的下降。然而，補充外源性IGF-1和生長激素時，并不能減輕CHF病人的肌肉萎縮[3]。血管緊張素水平隨著CHF病人的神經(jīng)體液調(diào)節(jié)而升高，并通過多種機制在肌少癥的病理過程中發(fā)揮重要作用。補充血管緊張素Ⅱ可通過改變IGF-1信號傳導，使細胞凋亡及肌肉蛋白分解增加、降低食欲來促進肌肉丟失[4]。CHF病人通常睪酮激素水平較低，這與肌肉質(zhì)量下降有關。在細胞質(zhì)中，睪酮與雄激素受體結(jié)合，并通過有絲分裂原激活蛋白激酶途徑促進蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)錄，從而增加肌肉蛋白的合成[5]。骨骼肌生長抑制素是轉(zhuǎn)化生長因子β家族的成員，對骨骼肌起負性調(diào)節(jié)作用。CHF病人通常具有較低的生長激素釋放肽水平，該肽主要在胃底區(qū)域產(chǎn)生，具有調(diào)節(jié)食欲，促進食物攝入和生長激素釋放等多種作用[6]。因此，生長激素釋放肽水平的降低與肌少癥的發(fā)生有關。

1.2 炎癥和氧化應激 CHF病人通常處于慢性低度炎癥狀態(tài)，并對骨骼肌產(chǎn)生持續(xù)不利影響。釋放到血液循環(huán)中的炎性因子進一步激活全身炎癥反應并促進肌肉萎縮。炎癥因子(例如TNF-α、CRP和IL-6)誘導細胞凋亡并抑制編碼肌肉結(jié)構(gòu)蛋白的基因轉(zhuǎn)錄能力。此外，炎癥細胞因子還與泛素-蛋白酶體系統(tǒng)(UPS)的激活有關，并可能引起厭食癥和脂肪分解，從而導致肌少癥甚至是惡病質(zhì)的發(fā)生[7]。氧化應激是由于活性氧(ROS)生成與抗氧化屏障之間的平衡被打破產(chǎn)生，衰老過程中發(fā)生的氧化應激參與了心力衰竭(心衰)和肌少癥的發(fā)生[8]。研究發(fā)現(xiàn)，心衰病人氧化應激因子水平的升高與運動耐量下降和預后不良有關。潛在的機制是與心輸出量降低、內(nèi)皮功能障礙及骨骼肌氧氣供應減少，氧氣不足將增加對無氧代謝的依賴[9]。同時有研究顯示，肌少癥可能與ROS系統(tǒng)激活有關，ROS引起線粒體功能障礙并加速骨骼肌細胞的損傷和變性，尤其對肌肉生理性的興奮-收縮耦合產(chǎn)生干擾作用。

1.3 泛素-蛋白酶體系統(tǒng)(UPS)激活 CHF病人中，骨骼肌纖維蛋白水平的失衡是骨骼肌萎縮的主要特征之一，這可能是由于UPS途徑的過度激活導致蛋白分解代謝增加所致[10]。UPS激活是蛋白質(zhì)降解的主要發(fā)生機制，他包括一個多亞基蛋白酶，可以特異性地降解蛋白酶體中的泛素結(jié)合蛋白，此過程由一組稱為E3泛素連接酶的酶執(zhí)行，該酶識別通過E2酶從而對蛋白質(zhì)底物起到泛素作用。心衰病人體內(nèi)促炎細胞因子如TNF-α、IL-6水平的增加，可誘導UPS在骨骼肌中充分激活。而UPS能夠誘導骨骼肌生長抑制素/轉(zhuǎn)化生長因子-β信號激活，最終參與肌少癥的發(fā)病機制[11]。

1.4 自噬與凋亡 自噬激活通過減少代謝產(chǎn)物的堆積對細胞穩(wěn)態(tài)起調(diào)節(jié)作用。在CHF中，細胞結(jié)構(gòu)損傷可導致氧化應激增加，ATP生成減少，細胞分解代謝機制紊亂，甚至細胞死亡[12]。自噬受損可能是衰老過程中細胞功能障礙的主要原因，最終導致與年齡相關的骨骼肌丟失。為了保持骨骼肌肌量，需要適當誘導或精確調(diào)節(jié)自噬過程，并改善線粒體的質(zhì)量。骨骼肌細胞核凋亡是肌肉丟失和骨骼肌萎縮的另一種分子機制，凋亡信號傳導可以通過UPS的激活刺激肌肉蛋白降解，導致纖維萎縮。肌肉萎縮過程中蛋白質(zhì)的降解需要凋亡信號傳導參與，因此肌肉蛋白水解與細胞凋亡密切相關[13]。有研究發(fā)現(xiàn)，與同齡對照組相比，心衰病人的肌肉細胞核凋亡的頻率增加[14]。

1.5 營養(yǎng)不良 CHF病人往往伴有胃腸功能障礙，常繼發(fā)胃腸水腫，引起吸收不良和厭食。而厭食癥與肌肉質(zhì)量和肌力下降獨立相關[15]。消化不良和惡心不適是心衰病人的常見癥狀，常由于藥物的不良反應[如地高辛、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、β受體阻滯劑和利尿劑]導致。蛋白尿排泄增加也導致營養(yǎng)物質(zhì)的流失。心衰病人營養(yǎng)攝入不足或吸收障礙會導致能量供給與消耗之間的負平衡，導致肌肉蛋白合成代謝紊亂，加劇了機體營養(yǎng)不良。有研究顯示，補充蛋白質(zhì)可增加肌肉質(zhì)量、力量，但效果并未優(yōu)于有氧運動訓練的效果[16]。

1.6 缺乏運動 與年齡相關的運動能力下降及心功能不全導致的活動受限是肌肉質(zhì)量和肌力丟失的重要決定因素。運動缺乏通過削弱哺乳動物雷帕霉素靶基因(mTORC1)信號傳導和氨基酸轉(zhuǎn)運蛋白表達來減少肌肉蛋白的合成。此外，長期臥床的老年人，胰島素敏感性也降低，這同樣對肌肉的動態(tài)平衡產(chǎn)生不利影響[17]。細胞炎癥因子的增加也可能與缺乏運動有關。研究發(fā)現(xiàn)，長期臥床的老年病人炎癥因子水平顯著升高，表明炎癥狀態(tài)可能是身體缺乏運動后肌肉分解代謝的重要原因[18]。因此，運動干預可作為減少肌少癥有效的干預措施。

1.7 肌肉血流量灌注降低和內(nèi)皮功能障礙 CHF病人中，由于心輸出量的減少導致骨骼肌血流不足，加重了肌肉質(zhì)量和肌力的減退。毛細血管密度減少導致肌肉血流速度降低是肌肉功能減退的重要潛在因素。心衰病人表現(xiàn)出氧化性Ⅰ型纖維與糖酵解性Ⅱ型纖維的比率顯著降低。氧氣輸送到骨骼肌的減少會影響這兩種纖維類型的變化，這可能是由于氧氣供應減少導致糖酵解途徑依賴增加[19]。在心衰病人中，除了觀察到毛細血管密度降低外，還發(fā)現(xiàn)微血管舒張能力降低，進而限制了血流向骨骼肌的氧氣輸送。心衰病人容易出現(xiàn)低基線和反應性充血期峰值血流降低的情況，這表明心衰病人的內(nèi)皮功能存在障礙，而這也是肌少癥的發(fā)病機制之一[20]。此外，由于中心靜脈壓增加，導致外周灌注壓差不足，加重組織缺血，最終促進乳酸積累和肌肉功能障礙。

2 肌少癥合并CHF的治療方法

2.1 藥物治療 ACEI和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶受體抑制劑(ARB)已被證明具有保護肌細胞線粒體功能，減輕氧化應激、局部炎癥，增加胰島素敏感性及一氧化氮(NO)信號傳導的作用，對骨骼肌細胞起到保護作用[21]。有研究顯示，ACEI通過多種生物學途徑如改善線粒體功能，增加IGF-1水平，增強胰島素敏感性，促進骨骼肌葡萄糖吸收等來減少肌少癥的發(fā)生[22]。但也有研究顯示，使用ACEI治療不能顯著改善老年人的行走距離或肌力及肌肉功能[23]。此外，尚不清楚ACEI對機體的影響是直接作用于骨骼肌，還是繼發(fā)于血液動力學的改變。鑒于這些不一致的研究結(jié)論，需進一步研究來確定ACEI和ARB是否對減輕肌少癥和心衰病人的肌肉萎縮有益處。β受體阻滯劑是治療心衰的另一種重要藥物，其可增加CHF病人的體內(nèi)脂肪量并改善其心臟功能和運動耐量[24]。然而，這些病人體質(zhì)量的增加似乎主要歸因于其抑制脂肪細胞的脂解，導致脂肪量增加，而肌肉組織并未改變。最后，醛固酮拮抗劑(如螺內(nèi)酯)可通過減少骨骼肌細胞凋亡，改善血管內(nèi)皮功能和增強肌肉收縮力來延緩肌少癥的發(fā)展進程[25]。

2.2 運動干預 目前，運動干預是肌少癥最有效的治療方法。運動訓練能夠降低細胞的氧化應激和UPS活性、促炎性細胞因子的表達，并抑制骨骼肌中肌肉生長抑制素的表達[26]。有氧運動和抗阻力運動能夠減少CHF病人的住院率，改善生活質(zhì)量。肌少癥表現(xiàn)為肌肉質(zhì)量和肌力的下降，抗阻力訓練可能是預防其發(fā)生和發(fā)展的最佳體育鍛煉，而有氧運動則可能更適合心血管健康的老年人[27]。過氧化物酶增殖物激活的受體-γ共激活因子-1α(PGC-1α)參與信號通路的調(diào)控，該信號通路控制線粒體的生物合成并負責肌肉的形態(tài)和生理功能。體育鍛煉是PGC-1α表達的強有力刺激因素，減輕炎癥、氧化損傷、自噬和細胞凋亡等對骨骼肌降解至關重要。

2.3 營養(yǎng)支持 充足的營養(yǎng)攝入或特殊的營養(yǎng)補充是預防或延緩肌少癥發(fā)生的有效措施。適當?shù)娘嬍晨赡軙碳ぜ∪夂铣纱x并抑制肌肉分解代謝。蛋白質(zhì)是老年人代謝合成重要的組成部分，攝入充足的蛋白質(zhì)不僅可以增強肌肉質(zhì)量，而且可以改善肌肉功能。一些必需氨基酸及其代謝產(chǎn)物β-羥基-β-甲基丁酸(HMB)可能在CHF的治療中發(fā)揮有益作用，如促進蛋白質(zhì)合成和抑制蛋白水解[28]。另外omega-3多不飽和脂肪酸的抗炎作用是肌少癥的替代治療劑[29]。維生素和礦物質(zhì)補充劑對CHF合并肌少癥病人也是必不可少的。維生素D通過調(diào)節(jié)腎素-血管緊張素系統(tǒng)、鈣耦合、炎癥反應、血壓和內(nèi)皮功能來參與心衰的病理生理。此外，補充維生素D可能會降低心衰病人的血清甲狀旁腺激素和炎性細胞因子(如TNF-α和CRP)水平[30]。

3 結(jié)論

CHF是一種復雜臨床綜合征，數(shù)百年來他仍然是心血管領域難以攻克的難題。CHF病人通常伴有肌少癥，導致生活質(zhì)量下降和死亡風險增加。關于心衰病人合并肌肉丟失的病理生理機制尚未完全闡明，且對二者的治療仍處于空白階段。對CHF病人應進行肌少癥的早期篩查，早期建立評估方法和綜合治療策略，從而有效地延緩CHF病人肌少癥的進展。