冠狀動脈的生物力學特性及其對介入治療的優(yōu)化作用

劉 超 （綜述） 陳 明 （審校）

近年來，對冠狀動脈的研究已從單純的冠狀動脈的解剖生理學特性、生物力學特性、血液流變學特性等基礎方面逐步向冠狀動脈疾病的早期發(fā)病機制、病理學改變及冠狀動脈介入治療的評估等臨床方面轉(zhuǎn)變。本文從冠狀動脈的特殊幾何結構出發(fā)，分析影響冠狀動脈分叉處病變的生物力學因素，并闡述其對冠狀動脈介入治療的優(yōu)化作用。

1 冠狀動脈的解剖生理學特性

冠狀動脈系統(tǒng)包括心外膜冠狀動脈和心肌內(nèi)冠狀動脈兩部分，通常臨床造影顯示的是心外膜冠狀動脈，也是生物力學的主要研究范疇。心外膜冠狀動脈走行于心包和心外膜之間，周圍是疏松結締組織，心肌內(nèi)冠狀動脈斜行于心肌片層間隙，直接受被包繞心肌的舒縮運動影響。心外膜下層心肌是一層較薄的表淺螺旋肌，在心臟舒縮運動中起調(diào)節(jié)作用，帶動該處冠狀動脈發(fā)生旋轉(zhuǎn)運動，在冠狀動脈血流心肌灌注中防止收縮期血液反流。

長期以來人們普遍認為心外膜冠狀動脈分支是以直角或銳角的方式進入心外膜下心肌層的。然而，傅英等[1]采用高頻超聲結合心肌超聲造影觀察比格犬生理狀態(tài)下左前降支心外膜及心肌內(nèi)冠狀動脈分支的空間位置與走行方向，發(fā)現(xiàn)以銳角方式進入心肌層比直角方式更符合管道流體力學、伯努利方程及流體質(zhì)量和能量守恒定律。當管道分支夾角呈直角時會產(chǎn)生較大的壁面剪切應力（WSS），引起管壁塌陷，心肌缺血，加重虹吸現(xiàn)象的發(fā)生，最終使直角分支灌注量減少。而當管道分支夾角呈銳角時，分支流盡量平行于主流，可以降低系統(tǒng)的能耗損失，同時WSS對管壁的損傷也降至最小，這種形式不僅有助于舒張期冠狀動脈血流灌注，更有助于防止收縮期由于心肌擠壓而導致的反流，即銳角的連接方式更符合心臟自身舒縮的運動特點。

2 冠狀動脈本構方程模型的建立與改良

對冠狀動脈生物力學特性的研究是將冠狀動脈的本構方程（即應力-應變關系）轉(zhuǎn)化為數(shù)學上的邊值問題，以期得到冠狀動脈的生物力學特性常數(shù)，從而解析循環(huán)力學中血液與血管的相互作用，為深入研究冠狀動脈疾病的發(fā)病機制提供依據(jù)。

在建立冠狀動脈本構方程模型方面，隨著冠狀動脈各層生物力學屬性研究的深入，動脈壁生理和病理的研究也不斷加深。1994年Deng等[2]對大鼠胸主動脈的剪切模量進行了生理條件下的扭轉(zhuǎn)、擴張和縱向拉伸試驗，發(fā)現(xiàn)在生理壓力條件下（壓力＝120 mmHg或16 kPa；縱向拉伸＝1.2相對于零應力狀態(tài)）。正常大鼠胸主動脈的剪切模量為（137±18）kPa；在體溫（37℃）和室溫（25℃）條件下剪切模量的差異在10%之內(nèi)。剪切模量隨縱向和周向的應力-應變變化變化顯著，剪切模量隨應力變化而變化，但不隨應變變化而變化。血管應力和應變的關系是非線性的，Lu等[3]對豬右冠狀動脈和左前降支動脈進行了體外分離、擴張、縱向拉伸和圓周扭轉(zhuǎn)試驗，計算出了完整的血管外膜和血管中層剪切模量，認為血管外膜的剪切模量大于完整的血管壁，完整的血管壁又大于血管中層。剪切模量不依賴WSS或應變，但隨不同的周向及縱向的應力-應變變化而變化。周向及縱向的應力與剪切模量的關系是線性的，但與應變的關系是非線性的。另外，Lu等[3]的研究未發(fā)現(xiàn)右冠狀動脈和左前降支的剪切模量之間存在顯著性差異，而且兩者的剪切模量與透壁壓力呈線性增加關系，局部透壁壓力的降低會引起剪切模量成比例下降。中層-外膜邊界的WSS可以通過機械變形刺激機械感受器，影響營養(yǎng)血管的幾何形狀和血管壁的血液灌流。Kwon等[4]使用微CT觀察豬冠狀動脈的營養(yǎng)血管，發(fā)現(xiàn)營養(yǎng)血管來源于冠狀動脈腔內(nèi)，并沿中層-外膜邊界縱向走行。因此，當透壁壓力在邊界異常增高時，可能會引起營養(yǎng)血管崩潰，導致血管壁缺血，進一步誘發(fā)冠狀動脈缺血。另外，中層-外膜邊界顯著增高的扭轉(zhuǎn)應力還可以使冠狀動脈撕裂，形成夾層。

Hollander等[5]對豬左冠狀動脈中層的結構模型、部分結構模型及表象模型的三維數(shù)據(jù)分別進行徑向膨脹、軸向擴展、扭轉(zhuǎn)反應等實驗，發(fā)現(xiàn)結構模型表現(xiàn)最佳，部分結構模型次之，表象模型最差；并提出豬左冠狀動脈中層表象模型的建模，至少需要8～10個參數(shù)；而部分結構模型和結構模型則只需要4個參數(shù)，就預測潛力而言結構模型優(yōu)于其他兩種模型。

van den Broek等[6]在保持動脈壁結構完整的同時，對豬左冠狀動脈前降支進行了體外生理壓力狀態(tài)下軸向預拉伸實驗，并確保壓力的最大負荷不超過生理水平最大值，以防止壓力損傷動脈壁。van der Horst等[7]建議在此研究的基礎上，進一步優(yōu)化建模參數(shù)，增加生理狀態(tài)下血管纖維走向打開角度值（βphys參數(shù)）。βphys是研究動脈應力-應變行為的重要參數(shù)，多用于豬和人冠狀動脈的混合數(shù)值實驗研究。在原位狀態(tài)下，體外實驗模擬使用一種生理狀態(tài)下的軸向預拉伸，測定壓力半徑和壓力的軸向力，即通過應用雙纖維本構模型，在生理軸向條件和0～16 kPa的壓力范圍內(nèi)，對豬和人冠狀動脈行體外膨脹和擴展實驗，研究動脈纖維走向。由于動脈段結構完整，在生理負荷條件下，纖維承擔幾乎所有的負載，纖維走向決定了應力-應變行為，實驗發(fā)現(xiàn)所有動脈的βphys參數(shù)在生理負荷狀態(tài)下，平均為（36.4±0.3）°，僅有1%的標準差。

此外，Huo等[8]首次對右冠狀動脈的雙軸（周向和軸向）應力-應變關系進行研究，并對生理負荷條件下的膨脹性和軸向延伸力學的性能進行測試，提出可以在生理負荷范圍內(nèi)量化本構應力-應變關系。用高斯誤差函數(shù)表示應變能，隨著生理壓力范圍下透壁血管壓力的增大，應力-應變關系呈正態(tài)分布，分別在被動壓力80～100 mmHg和主動壓力140～160 mmHg時達到最大值。這與主動跨橋移行肌動蛋白-肌球蛋白分子數(shù)量和主動壓力成正比表現(xiàn)一致。盡管體外實驗已得知冠狀動脈平滑肌細胞收縮的最佳點在被動壓力和主動壓力范圍內(nèi)，但其在活體內(nèi)收縮的最佳點還需要進一步研究。

3 冠狀動脈應力-應變生物力學特性與冠狀動脈疾病

在危害人類健康的疾病中，冠狀動脈疾病的病死率一直保持在較高水平[9]。吸煙、高血壓、糖尿病、家族病史和高血清膽固醇等是常見的危險因素。然而，其發(fā)病機制仍有待研究。冠狀動脈粥樣硬化的分子生物學研究進展，及冠狀動脈管壁機械性能洞察的深入，為臨床治療和經(jīng)皮冠狀動脈球囊血管成形術醫(yī)療干預提供依據(jù)。

冠狀動脈粥樣硬化病變不會均勻分布在整條冠狀動脈內(nèi)壁。相反，它通常分散于冠狀動脈內(nèi)壁的不同位置。雖然，已確認低WSS和高壁面機械應力或應變與其好發(fā)位置相關[10]，然而病變的好發(fā)位置主要在冠狀動脈近心端尚未得到合理解釋。

冠狀動脈是人體動脈系統(tǒng)中唯一連續(xù)擺動的系統(tǒng)，持續(xù)受心肌收縮振蕩位移的影響。心肌收縮時，冠狀動脈近心端固定不變，遠心端則經(jīng)歷最大的周期性橫向和扭轉(zhuǎn)位移。冠狀動脈受到的振動位移類型和程度受個體解剖差異影響。左前降支承受位于升主動脈和左心室心尖部旋轉(zhuǎn)軸上最大的扭轉(zhuǎn)作用；回旋支幾乎垂直于前降支，受垂直平面上更大的橫向位移作用的影響；斜角支沿前降支側(cè)面上升分布，承受在垂直和水平方向，以及扭轉(zhuǎn)組合而形成的橫向位移的作用。每一種類型的振蕩都會有一個固有頻率，其與血管的彈性特性、密度、質(zhì)量及血管長度相關。當這種頻率變化時會發(fā)生振蕩，若該結構感應到另一個主動振動的物體，將產(chǎn)生“被迫振動”頻率；當“被迫振動”頻率與冠狀動脈自身固有頻率一致時，就會發(fā)生共振。“被迫振動”頻率在共振恰當?shù)臅r刻會加強和增加能量的幅度。

由此John[11]作了以下假設：當心動周期中冠狀動脈發(fā)生機械振蕩共振時的固有頻率與心率一致時，共振波可能會發(fā)生在冠狀動脈對抗節(jié)點上，從而增加管壁應力。即使每次振蕩的特定位置的相對壁應力僅有非常小的差異，但隨著時間的推移，持續(xù)性的心臟收縮會將這種差異放大到非常顯著。因此這些特殊節(jié)點的位置增加了疾病發(fā)生的風險。盡管目前尚無實驗證據(jù)支持，但冠狀動脈共振的假設不僅可以解釋病變好發(fā)于近心端，還可以解釋整個冠狀動脈疾病特定位點的分布，為理解冠狀動脈疾病發(fā)生位置的機制提供了有力依據(jù)。

4 冠狀動脈WSS生物力學特性與冠狀動脈疾病

冠狀動脈粥樣硬化斑塊優(yōu)先形成于冠狀動脈側(cè)分支附近及內(nèi)壁彎曲的動脈[12]。Taylor等[13]的研究指出，動脈血管內(nèi)壁彎曲處的WSS可以激活血小板和單核細胞，并使之與血管內(nèi)皮細胞相互作用，WSS在單核細胞的移動和血小板黏附于內(nèi)皮細胞上起關鍵作用。高WSS、低WSS、高動脈壁應力（拉伸或環(huán)向應力）、高壁面剪切應力梯度（wall shear stress gradients, WSSG）、內(nèi)皮細胞損傷是在既往研究中提出的引起動脈粥樣硬化的常見力學因素，并且針對這些假設的研究也一直在持續(xù)進行[14]。

Jung等[14]應用非牛頓流體的脈動血流動力學的多相瞬態(tài)三維模型模擬理想化的人冠狀動脈彎曲部分，發(fā)現(xiàn)紅細胞常堆積于冠狀動脈內(nèi)壁彎曲部分，并與該處的低WSS相關。彎曲血管中央的較高黏度阻止了血流的流動，使紅細胞優(yōu)先遷移通過邊界層；還發(fā)現(xiàn)內(nèi)壁彎曲處的內(nèi)曲率半徑上紅細胞體積分數(shù)最高。曲率中心產(chǎn)生的二次流可以引起不對稱的軸向速度，外壁剪切速率明顯高于內(nèi)壁，并隨心動周期改變，收縮期開始時，剪切速率突然增加，然后減小到幾乎為零，舒張期再次急劇上升，隨后逐漸下降。在3個心動周期中，內(nèi)壁彎曲處平均紅細胞剪切速率為350（1/s），平均紅細胞黏度為0.0075 kg/ms（7.5 cP）；外壁彎曲處平均紅細胞剪切速率和平均紅細胞黏度分別為520（1/s）和0.0063 kg/ms（6.3 cP）。

高WSSG是黏度、剪切速率梯度及單位體積的力在鄰近管壁附近的表達，具有直接作用于細胞間張力的作用。動脈血管內(nèi)壁彎曲處的生物機械力，加上低振蕩室壁應力與血管內(nèi)皮細胞的相互作用使單核細胞和血小板的黏附聚集，平滑肌細胞增殖，同時抑制抗動脈粥樣硬化作用物質(zhì)的產(chǎn)生。Chaichana等[15]進一步闡釋了左冠狀動脈前降支與回旋支分叉處的角度和WSSG之間的關系，發(fā)現(xiàn)在傾斜角度為120°和105°時WSSG傾斜角度明顯低于15°和30°，并且在廣角模式下低WSS和低WSSG分布區(qū)域明顯大于窄角模式（圖1、2）。因此，左冠狀動脈廣角分岔處發(fā)生動脈粥樣硬化的風險可能高于窄角分岔處。

圖1 在心動周期的0.4 s時收縮期流速和壓力均達到峰值，并于此時分別測量左冠狀動脈分叉處不同角度仿真模型的WSSG，箭頭指不同角度下的低WSSG分布區(qū)域，在120°時WSSG最低，分布范圍最大。注：圖片摘自參考文獻[15]

圖2 在心動周期的0.4 s時收縮期流速和壓力均達到峰值，并于此時分別測量左冠脈分叉處不同角度仿真模型的WSS，箭頭指不同角度下的低WSS分布區(qū)域，在120°時WSS最低，分布范圍最大。注：圖片摘自參考文獻[15]

Murray法通過測量血管主干和分支相鄰的內(nèi)徑，認為理想的血管分叉是主干血管半徑的立方等于所有分支血管半徑的立方和，Murray比=（主干血管半徑）3/（主分支血管半徑）3+（側(cè)分支血管半徑）3[16]。見圖3。

圖3 分叉處血管內(nèi)超聲模擬圖。DM：主干血管直徑；DD：主分支血管內(nèi)徑；Ds：側(cè)分支血管直徑；S1、S2：分支血管段。DM在S1節(jié)段處測量，DD在S2節(jié)段處測量。注：圖片摘自參考文獻[16]

通常情況下，哺乳動物循環(huán)系統(tǒng)的分支血管均遵循Murray法則，即當Murray比等于1時，說明即使在血管分叉處也保持了均勻一致的WSS。但該法則外偏差的存在導致分叉處局部區(qū)域存在低振蕩剪切應力（low oscillatory shear stress, LOSS），而前文已證明低WSS能刺激動脈粥樣硬化基因的表達。Schoenenberger等[16]運用血管內(nèi)超聲，以虛擬組織學血管內(nèi)超聲成像方式對253例患者進行研究，明確指出冠狀動脈分叉處并不遵循Murray法則，并且高Murray比患者斑塊中具有更多的高密度鈣和較少的纖維、纖維-脂肪組織，而低Murray比患者斑塊則以纖維及纖維-脂肪組織為主，壞死核心和致密鈣含量偏少。高Murray比又常常與LOSS密切相關[17]。含致密鈣和壞死核心數(shù)量較多，纖維和纖維-脂肪組織較少的區(qū)域常被確認為LOSS區(qū)域。Murray法則偏差的存在或許可以幫助解釋斑塊好發(fā)于部分患者的血管分叉處的原因。

5 冠狀動脈生物力學特性對冠狀動脈介入治療策略的優(yōu)化

冠狀動脈粥樣硬化好發(fā)于冠狀動脈分叉處。分叉處復雜的幾何結構（特別是側(cè)分支之間的角度）、多變的血流渦流模式、LOSS等力學因素在動脈粥樣硬化的形成、發(fā)展中起到了極為重要的力學作用。經(jīng)皮冠狀動脈介入治療已廣泛開展，但分叉處病變的介入治療仍然是現(xiàn)代介入心臟病學最具挑戰(zhàn)的難點之一。因其面臨著復雜的生物力學環(huán)境，且支架植入后內(nèi)膜的過度增生大大降低了手術成功率。除血流動力學改變外，支架本身對動脈壁也有相當大的機械應力影響。除了球囊自身的高膨脹壓力，在安置過程中支架在非生理狀態(tài)下緩慢誘導釋放的對動脈壁的壓力也非常高。改變支架設計中的應力分布，可以使血管壁應力產(chǎn)生較大的變化，但有關支架附近動脈壁應力的研究仍然極其有限[18]。

另外，由介入導管引起的冠狀動脈侵入性心臟病是在治療過程中產(chǎn)生的另一個重要問題。研究發(fā)現(xiàn)，剪切模量隨壓力和縱向拉伸增加而增加，層與層之間剪切模量的差異也隨壓力和拉伸的增加而增加[3]。當球囊在斑塊處膨脹，或者在該處置放支架時，導管不應在該處有任何扭轉(zhuǎn)膨脹，因為這會在中層-外膜解剖交界處造成巨大的扭轉(zhuǎn)應力。此時導管處的剪切應力大于正常血管壁的3倍，導管任何輕微的扭曲都會誘發(fā)對血管壁的巨大WSS。因此，應在完成一個球囊松弛的動作之后再打開或扭轉(zhuǎn)導管。

此外，白啟才等[19]運用多排螺旋CT結合血管外彈力膜面積、偏心指數(shù)、斑塊分布弧度及重塑指數(shù)對冠狀動脈分叉處病變進行定性定量分析，提出了6種冠狀動脈分叉處病變的CT分型，認為凡累及分支開口處的病變均屬于分支閉塞的高危病變，在介入治療中應提前做好導絲保護，必要時可在分支內(nèi)放置球囊，與主干支架球囊行對吻擴張；而對于分支閉塞可能性較小的病變，支架置入則相對安全。

由此可見，一個性能優(yōu)良的心血管支架既要有良好的細胞親和性，又要有與血管匹配的力學性能。應通過對血管支架力學行為的研究，比較不同設計支架間的區(qū)別，為臨床醫(yī)師提供具有生物完全可吸收、藥物涂層、小型化、組織工程化等更高性能的理想血管支架。目前對冠狀動脈生物力學的研究，多以試驗動物或離體冠狀動脈方式進行，隨體冠狀動脈生物力學研究的深入開展，將有助于進一步闡明冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)生及發(fā)展機制，生物力學將在冠狀動脈疾病的診斷和治療上發(fā)揮越來越重要的作用。

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