恩替卡韋聯(lián)合小劑量糖皮質(zhì)激素治療早期慢性重型乙型肝炎的臨床效果分析

沈艷平 張建成

湖南省資興市第一人民醫(yī)院，湖南資興 423400

乙型肝炎是危害全球健康的一個重要的醫(yī)學(xué)問題， 全球有超過20 億人感染乙型肝炎病毒， 其中我國約有1.2 億乙肝病毒感染者，每年大約有100 萬人死于乙肝所導(dǎo)致的肝衰竭、肝硬化甚至肝癌[1]。 早期慢性重型乙型肝炎臨床較為多見，病死率高，因此提高早期慢性重型乙型肝炎的治療效果對患者預(yù)后極為重要。 目前治療早期重型肝炎的藥物以抗病毒藥物為主，糖皮質(zhì)激素雖可用于重型肝炎，但由于可能出現(xiàn)的加重感染、出血和促進病毒復(fù)制等因素一直存在爭議。 目前,隨著抗病毒治療的不斷進展和質(zhì)子泵抑制劑及強有力抗生素的發(fā)展, 糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用已變得相對安全。 國內(nèi)使用較多的抗病毒藥物有拉米夫定、恩替卡韋、替比夫定等，恩替卡韋是鳥嘌呤核苷類似物，作用于病毒DNA，抑制病毒復(fù)制。 為了探討恩替卡韋聯(lián)合小劑量糖皮質(zhì)激素治療早期慢性重型乙型肝炎的臨床效果，該研究選取該院2010年2月—2011年8月該院收治的6 例患者，聯(lián)合使用恩替卡韋與糖皮質(zhì)激素治療早期慢性重型乙肝患者，療效較好，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取該院收治的早期慢性重型乙肝患者60 例，其中男性41例，女性19 例，年齡18～63 歲，平均（38.3±10.2）歲。 所有患者均符合中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會及感染病學(xué)分會制定的 《慢性乙型肝炎防治指南》的診斷標準[2]，且符合以下條件: ①血清HBsAg 續(xù)陽性6 個月以上, 血清P CR HBVDNA 定量>104 copies/mL，且未進行過核苷(酸)類似物抗病毒治療,無HAV、HCV、HDV、HEV、HIV 重疊感染; ②無消化道潰瘍及消化道出血; ③無自發(fā)性細菌性腹膜炎及大量腹水; ④無肝腎綜合征、肝性腦病及合并細菌或真菌感染; ⑤排除藥物、酒精和自身免疫性肝??；⑥無糖皮質(zhì)激素應(yīng)用禁忌證。 將60 例患者隨機平均分為實驗組和對照組。

1.2 方法

兩組患者均給予支持治療、促肝細胞生長、保肝、退黃及防治并發(fā)癥等綜合治療， 對照組在綜合治療的基礎(chǔ)上加用抗病毒治療：恩替卡韋0.5 mg，1 次/d，口服。 實驗組在取得患者知情同意后，在綜合治療和抗病毒治療的基礎(chǔ)上，每日加用地塞米松滴注，第1 周10 mg/d，第2 周5 mg/d，第3 周3 mg/d，第4 周改用強的松20 mg/d， 口服, 以后每周逐減強的松5 mg 至停用, 使用糖皮質(zhì)激素治療的時間為7 周，在用激素治療的同時，給予泮托拉唑靜滴或口服以防消化性潰瘍，5%碳酸氫鈉口腔護理以防真菌感染。

1.3 觀察項目及指標

治療前后嚴密觀察患者臨床癥狀、體征變化及不良反應(yīng)等情況。 所有病例治療前均檢查血常規(guī)、肝腎功能、血電解質(zhì)、血糖、凝血酶原活動度（PTA）、病毒學(xué)肝炎血清標志物、血清HBV DNA 定量（PCR 法），治療期間每周復(fù)查1 次血常規(guī)、 肝腎功能、凝血酶原時間，每兩周用熒光定量PCR 法檢測HBV DNA 定量。以治療后第8 周為觀察終點。

1.4 療效判斷

顯效：臨床癥狀消失，肝功能、凝血功能好轉(zhuǎn)接近正常；有效：臨床癥狀明顯改善，肝功能、凝血功能出現(xiàn)好轉(zhuǎn)，各項指標部分恢復(fù)正常；無效：臨床癥狀無明顯改善，肝功能、凝血功能無顯著好轉(zhuǎn)甚至出現(xiàn)惡化，各項指標無改善，或治療過程中死亡。

1.5 統(tǒng)計方法

采用SPSS12.0 統(tǒng)計軟件對帶護具進行處理，計量資料采用均數(shù)±標注差（±s）表示，進行t 檢驗，計數(shù)資料進行χ2檢驗

2 結(jié)果

2.1 治療效果對比

實驗組顯效13 例，有效15 例，無效2 例，有效率93.3%；對照組顯效10 例，有效12 例，無效8 例，有效率73.3%。比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

表1 治療效果

2.2 生化指標

兩組患者治療8 周后肝功能變化的比較、凝血酶原活動度(PTA)水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。 見表2。

表2 治療前后肝功能指標和凝血酶原活動度水平比較

2.3 兩組治療過程中血清HBVD NA 水平變化

治療組與對照組治療前血清PCRHBVDNA 水平分別為(5.6±1.6)、(5.2±1.5)lgcopies/mL，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),第8 周末時, 治療組血清HBVDNA 陰轉(zhuǎn)率為70%(21/30), 而對照組為76.7 %(23/30),兩組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05) 。

2.4 不良反應(yīng)

實驗組使用激素后出現(xiàn)嚴重感染2 例，帶狀皰疹1 例，類固醇型糖尿病1 例，經(jīng)對癥治療后均得到控制緩解。 對照組出現(xiàn)嚴重感染1 例。 差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

慢性重型乙型肝炎的發(fā)病機制復(fù)雜, 往往是多種因素共同作用的結(jié)果，免疫因素和病毒因素相互作用是最主要的因素,而乙型肝炎病毒( HBV ) 是激發(fā)強烈免疫反應(yīng)的啟動因素。肝損害持續(xù)存在的根本原因就是HBV 感染, 重型肝炎的形成是肝細胞在肝炎基礎(chǔ)上再次受病毒特異的免疫攻擊及內(nèi)毒素血癥直接或間接損傷肝細胞所致[3]。

恩替卡韋(ADV)是鳥嘌呤核苷類似物，通過磷酸化后轉(zhuǎn)化為具有活性的三磷酸鹽，與三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭，后者為HBV DNA 多聚酶的天然底物，從而達到抑制病毒轉(zhuǎn)錄、復(fù)制的作用。恩替卡韋的另一種抑制作用是整合到病毒DNA 終止DNA 鏈的延長，從而消耗HBV DNA 庫[4]。

糖皮質(zhì)激素是廣譜免疫抑制劑， 在治療過程中可以抑制體內(nèi)過強的細胞免疫引起的肝細胞損傷， 防止殺傷性T 細胞對HBV 感染的肝細胞的破壞，穩(wěn)定肝細胞膜的功能[5]。 此外糖皮質(zhì)激素能抑制單核-吞噬細胞釋放炎性因子， 穩(wěn)定肝內(nèi)微環(huán)境，并且促進抑制性T 細胞，間接對體液免疫和細胞免疫起負向調(diào)節(jié)作用，減少對肝細胞的損害。

該研究實驗組在抗病毒治療基礎(chǔ)上加用小劑量的糖皮質(zhì)激素治療可以發(fā)現(xiàn)實驗組的治療有效率顯著高于對照組，而在各項生化指標上可以看出實驗組明顯優(yōu)于對照組， 差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。說明小劑量的糖皮質(zhì)激素對治療效果具有積極作用。 筆者認為超過劑量的糖皮質(zhì)激素對身體具有損傷作用，該研究中使用小劑量糖皮質(zhì)激素后實驗組出現(xiàn)2 例嚴重感染， 帶狀皰疹1 例，類固醇型糖尿病1 例，對癥處理后均得到緩解，與對照組對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），而且血清HBVDN A 陰轉(zhuǎn)率與對照組對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），說明小劑量糖皮質(zhì)激素治療安全有效，無明顯不良反應(yīng)。

綜上所述， 恩替卡韋聯(lián)合小劑量糖皮質(zhì)激素在治療早期慢性重型乙型肝炎具有很好的療效，無明顯不良反應(yīng)，值得臨床廣泛應(yīng)用。

[1] 黃平，楊永峰，鐘華平.恩替卡韋和拉米夫定治療慢性重癥肝炎的臨床觀察[J].肝臟，2008，13(1)：85.

[2] 中華醫(yī)學(xué)會肝病分會，中華醫(yī)學(xué)會感染病分會.慢性乙型肝炎防治指南[J].中華傳染病雜志，2005，23(5)：121-131.

[3] 駱抗先.乙型肝炎基礎(chǔ)與臨床[M].3 版,北京: 人民衛(wèi)生出版社,2006：662-665.

[4] 陳尚軍，金生源，朱長恩.替卡韋治療重度(重型)慢性乙型肝炎的體會[J].海軍醫(yī)學(xué)雜志，2009，30(2)：116-117.

[5] 李映菊，汪煜華，彭忠田.糖皮質(zhì)激素治療早期重型肝炎最佳方案初探[J].南華大學(xué)學(xué)報，2010，38(1)：80-83.