奧氮平聯(lián)用氟西汀治療精神分裂癥陰性癥狀的對照研究*

張文蔚 蔣廷云

以陰性癥狀為主的精神分裂癥治療效果差，病程持續(xù)常發(fā)展為精神殘疾。近年來國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)選擇性五羥色胺(5-HT)再攝取抑制劑氟西汀能夠顯著緩解精神分裂癥的陰性癥狀［1］，而非典型抗精神病藥奧氮平對精神分裂癥的陽性和陰性癥狀均有一定療效［2，3］。目前兩種藥物已聯(lián)合應(yīng)用于多種精神疾病，如情感障礙、強迫癥、邊緣性人格等［4］。本研究選擇奧氮平聯(lián)合氟西汀治療與單用奧氮平治療作對照，旨在進一步探討二者聯(lián)用對精神分裂癥陰性癥狀的臨床協(xié)同療效及安全性。

1 對象與方法

1.1 研究對象 來自中山市第三人民醫(yī)院2012年4月～2013年3月住院患者。(1)符合國際疾病分類第十次修訂本(ICD-10)精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)符合Andreasen提出的Ⅱ型精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn);(3)入組前陽性和陰性綜合征量表(PANSS)總分≥60分，

陰性因子分＞30分;(4)排除有嚴(yán)重軀體疾病、腦器質(zhì)性疾病、抑郁癥、藥物及酒精依賴者、精神分裂癥后抑郁、妊娠期和哺乳期婦女、既往有類似藥物過敏史者。入組61例，2例因出院失訪中斷研究，實際完成59例。患者隨機分為研究組(奧氮平合用氟西汀治療)30例和對照組(奧氮平治療)29例。研究組:男16例，女14例;年齡18～56歲，平均年齡(42.8±10.9)歲;平均病程(9.6±5.1)年。對照組:男15例，女14例;年齡19～52 歲，平均年齡(41.6±11.3)歲;平均病程(10.4±5.8)年。兩組上述資料比較均無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05)。

1.2 研究方法

1.2.1 分組及用藥方法 本研究采取隨機雙盲試驗法。所有患者入組時其親屬均簽署知情同意書。未曾服用過抗精神病藥物或間斷服藥2周以上者直接進入試驗。研究組使用奧氮平治療，起始劑量5 mg/d，睡前服1次，每3～4 d增加5 mg，分2次服，劑量范圍5～25 mg/d，平均日劑量(11.56 ±4.59)mg，同時每日早服用鹽酸氟西汀分散片20 mg。對照組奧氮平平均日劑量(13.02±6.74)mg，兩組奧氮平日劑量無差異(t=0.69，P＞0.05)。兩組觀察治療12周。治療期間不合并使用其他抗精神病藥，有嚴(yán)重焦慮及失眠者臨時給予苯二氮 類藥物，有其他不良反應(yīng)者對癥處理。

1.2.2 評定量表 分別在治療前(只評 PANSS、SANS)及治療后第2、4、8、12 周末進行 PANSS、SANS、TESS的評定。以PANSS減分率判定臨床療效，減分率≥75%為痊愈，50% ～74%為顯著進步，25% ～49%為進步，＜25%為無效［5］。以上量表由兩名受過量表評定訓(xùn)練的主治醫(yī)師進行評定(一致性檢驗Kappa值=0.81)。

1.2.3 統(tǒng)計方法 所有數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0進行分析，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示，采用 t檢驗。計數(shù)資料采用χ2檢驗。P＜0.05作為具有統(tǒng)計學(xué)顯著性差異的標(biāo)準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 兩組治療前PANSS評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。治療后第12周末研究組顯著進步9例，進步14例，無效7例;對照組顯著進步7例，進步13例，無效9例，總體療效比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.61，P ＞0.05)。

2.2 兩組PANSS評分比較 研究組在治療后第2周末PANSS總分及陰性癥狀因子分已較治療前降低(P＜0.05)，而對照組在治療后第4周末才出現(xiàn)差異(P＜0.01)。且研究組的PANSS總分及陰性因子分在治療后第4周末明顯低于同期對照組(P＜0.05)，未見明顯陽性癥狀激活及激越癥狀。見表1。

表1 兩組治療前后PANSS總分和各分量表分值變化(x±s)

2.3 兩組SANS評分比較 治療前SANS總分及各因子分無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05)。治療后第12周末研究組和對照組SANS總分與治療前比較顯著下降(P﹤0.01)，治療后第4周末研究組情感平淡因子分，治療后第8周末意志缺乏、興趣缺乏因子分值與治療前比較顯著降低(P﹤0.05，P＜0.01);治療后第8周末，研究組SANS總分、情感平淡和意志缺乏因子分與同期對照組比較明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P﹤0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后SANS評分比較(x±s)

2.4 兩組不良反應(yīng)比較 兩組不良反應(yīng)多為輕到中度，均能耐受，其中5例在治療初期因失眠合用阿普唑侖，4例因便秘用開塞露。在體質(zhì)量增加方面，研究組明顯低于對照組(P﹤0.05)，見表3。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較［n(%)］

3 討論

精神分裂癥的陰性癥狀主要為缺陷癥狀，表現(xiàn)為情感淡漠、意志缺乏等，對抗精神病藥物反應(yīng)差，導(dǎo)致預(yù)后不良甚至精神衰退。研究認(rèn)為，陰性癥狀與前額葉DA活性下降及五羥色胺(5-HT)功能異常有關(guān)［6］。

本研究結(jié)果顯示，兩組治療4周后，PANSS總分、陰性因子分及SANS總分均較治療前有所下降，提示兩組用藥均有效，但研究組在治療后第2周末PANSS總分及陰性癥狀因子分已較治療前降低，而對照組在第4周末才出現(xiàn)顯著性差異，提示研究組比對照組起效更快;治療后第8周末研究組情感平淡和意志缺乏因子分與同期對照組比較明顯降低，提示研究組的療效優(yōu)于對照組。說明用奧氮平合并氟西汀治療精神分裂癥的陰性癥狀比單用奧氮平起效更快療效更好，與之前的研究結(jié)果一致［7］。

奧氮平作為噻吩苯二氮 類衍生物，對5-HT1A受體的親和力大于多巴胺(DA)D2受體，可選擇性作用于大腦邊緣系統(tǒng)和中腦皮質(zhì)的DA受體，對精神分裂癥的陽性和陰性癥狀均有療效。而氟西汀能選擇性阻滯突觸后膜對5-HT的再攝取，使突觸間隙5-HT的濃度升高［8］。Goff等報道9例精神分裂癥慢性和難治性患者，用氟西汀治療后明顯好轉(zhuǎn)。氟西汀激動多巴胺神經(jīng)元突觸前膜上的5-HT2A受體，抑制DA釋放，從而強化抗精神疾病藥物對D2受體的阻斷而改善精神疾病陰性癥狀;Goff認(rèn)為氟西汀改善陰性癥狀可能與氟西汀增加NE功能有關(guān)［9］。兩藥合用可以更大程度地改善大腦前額葉低下的DA功能，同時通過調(diào)節(jié)大腦5-HT功能對陰性癥狀起到更好的療效。另外氟西汀抑制肝藥酶P450 CYP2D6同工酶代謝，導(dǎo)致經(jīng)該酶代謝的奧氮平代謝受阻，增加其血藥濃度;也可以提高抗精神疾病的療效。

SANS量表評分下降滯后于PANSS評分降低，說明精神分裂癥陰性癥狀的改善是一個長期的過程。兩藥合用通過改善情感遲鈍、情緒退縮、情感交流障礙3個因子來綜合改善陰性癥狀。改善情感的作用已經(jīng)在兩藥聯(lián)用治療雙相情感障礙的對照研究中得以證實［10］。

另外，TESS評分中體質(zhì)量增加有統(tǒng)計學(xué)差異，推測氟西汀能提高5-HT2A、5-HT2C受體功能而擬5-HT神經(jīng)的作用，引起厭食，降低了患者因服用奧氮平而引起的食欲增加，對抗精神科藥物阻斷5-HT2C受體引起中樞飽脹感減退，從而對其食欲增加所致的體質(zhì)量增加有抑制作用。Urdaneta等(Br J Nutr，1998)研究證實氟西汀能非競爭性抑制Na+-K+-ATP酶活性，抑制糖和氨基酸吸收。該研究提示，藥物聯(lián)用不會增加副反應(yīng)，合并氟西汀治療能夠顯著降低體質(zhì)量增加不良反應(yīng)的發(fā)生率，在一定程度上能提高患者服藥的依從性。這一結(jié)論與國內(nèi)一些研究結(jié)果一致［11］。

綜上，兩組總體療效相當(dāng)，但研究組治療和改善精神分裂癥陰性癥狀方面見效更快，安全性高，依從性更好，值得臨床進一步推廣。本研究樣本量較少，研究周期不夠長，有待進一步研究觀察。

［1］Sliver H，Chertkow Y，Weinreb O，et al.Multifunctional pharmacotherapy:what can we learn from study of selective serotonin reuptake inhibitor augmentation of antipsychotics in negative-symptom schizophrenia［J］. Neurotherapeutics，2009，6(1):86-93

［2］Wang CH，Li Y，Yang J，et al.A randomized controlled trail of olanzapine improving memory deficits in Han Chinese patients with first-episode schizophrenia［J］.Schizophr Res，2013，144(1-3):129-135

［3］Undurraga J，Vieta E，Tohen M，et al.Olanzapine in schizophrenia and affective disorders［J］.Drug Saf，2012，35(12):1185-1186

［4］沈鑫華，袁勇貴.氟西汀和奧氮平對精神疾病的合并治療［J］.臨床精神醫(yī)學(xué)雜志，2006，16(6):374-375

［5］張明園.精神科評定量表手冊［M］.長沙:湖南科學(xué)技術(shù)出版社，2003:94-275

［6］Sumiyoshi T，Bubenikova-Valesova V，Horacek J，et al.Serotonin 1A receptors in the pathophysiology of schizophrenia:development of novel cognition-enhancing therapeutics［J］.Adv Ther，2008，25(10):1037-1056

［7］劉微波，禹華良，李惠春.奧氮平聯(lián)合氟西汀治療精神分裂癥陰性癥狀的對照研究［J］.浙江醫(yī)學(xué)，2006，28(4):258-260

［8］阮水英，鄭偉，杜麗娜，等.氯氮平聯(lián)合氟西汀治療精神分裂癥伴抑郁癥狀對照研究［J］.臨床心身疾病雜志，2008，14(3):211-213

［9］Goff DC，Midha kk，Segal-Segal O，et al.A placebocontrolled，Trial of fluoxetine added to neoroleptic in patients with schizophrenia［J］.Psychopharmacology-Berl，1995:117，417

［10］李慶方，趙來田，王衛(wèi)民.奧氮平聯(lián)合氟西汀治療雙相抑郁的對照研究［J］.四川精神衛(wèi)生，2012，25(3):161-163

［11］吳媚，覃紅玲.氟西汀治療抗精神疾病藥物所致肥胖療效觀察［J］.臨床心身疾病雜志，2007，3(2):289