氨磺必利對(duì)精神分裂癥患者心電圖的影響

楊和增 朱華琛 曾 慧 齊立國(guó)

目前認(rèn)為引起QTc間期延長(zhǎng)繼發(fā)的重要因素包括電解質(zhì)紊亂和藥物因素。而其中抗精神病藥物是精神科能夠引起QT間期延長(zhǎng)的最常見因素，由于有QTc間期延長(zhǎng)的不良反應(yīng)，增加了患者心源性猝死的風(fēng)險(xiǎn)［1］。利培酮是目前臨床上使用非常頻繁的抗精神病藥物;國(guó)內(nèi)外有研究表明利培酮對(duì)于QTc間期影響較小［2，3］。氨磺必利由于較好的療效近年來(lái)逐漸成為精神科的一線用藥，為研究氨磺必利對(duì)QTc間期的影響，本研究采用4周隨機(jī)開放對(duì)照研究，比較氨磺必利和利培酮的具體延長(zhǎng)值，給臨床用藥提供參考。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取2012年3～12月間本院住院62例精神分裂癥患者，均符合:(1)國(guó)際疾病分類法第10版(ICD-10)關(guān)于精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)年齡為18～60歲;(3)入組前身體健康，無(wú)軀體疾病，如心血管疾病、高血壓、胃腸道疾病等;(4)入院前兩周未服用過(guò)抗精神病藥物及其他可影響心電圖的藥物，治療過(guò)程中不聯(lián)用其他抗精神病藥物及其他可能延長(zhǎng)QTc間期的藥物如三環(huán)類抗抑郁藥物、莫沙必利等;(5)服用藥物治療前心電圖正常;(6)入組前無(wú)電解質(zhì)紊亂;(7)排除對(duì)氨磺必利、利培酮過(guò)敏者;(8)排除妊娠、計(jì)劃妊娠或哺乳期的女性。(9)入組患者家屬均簽署知情同意書。共入組62例患者，其中男31例，女31例;年齡18～55歲，平均(29.33±9.41)歲;病程1～62個(gè)月，平均(28.61±13.82)個(gè)月。將患者隨機(jī)分為兩組。利培酮組口服利培酮片31例，其中男性16例，女性15例，平均年齡(28.58±10.28)歲，氨磺必利組口服氨磺必利31例，其中男性14例，女性17例，平均年齡(30.50 ±9.01)歲;兩組性別經(jīng) χ2檢驗(yàn)、年齡經(jīng) t檢驗(yàn)P＞0.05，差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。氨磺必利低劑量組有13例，其中男性6例，女性7例，平均年齡(25.91±9.09)歲;高劑量組有18例，其中男性10例，女性8例，平均年齡(30.36±8.78)歲;兩組性別經(jīng) χ2檢驗(yàn)、年齡經(jīng)t檢驗(yàn)P＞0.05，差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 方法 將患者隨機(jī)分為兩組。氨磺必利組:給予口服氨磺必利，從200 mg/d開始，1周內(nèi)根據(jù)陰性癥狀或陽(yáng)性癥狀及不良反應(yīng)加至400～1 200 mg/d，平均(645.16±246.09)mg/d。睡眠不佳者加服氯硝西泮每晚1次，興奮躁動(dòng)患者可以聯(lián)用氯硝西泮針劑肌注，有錐體外系反應(yīng)者可用苯海索片;入組后如果有患者進(jìn)食不好、腹瀉、嘔吐等患者給予補(bǔ)鉀、補(bǔ)液。利培酮組:給予口服利培酮片，從1 mg/d開始，1周內(nèi)加至4.0 ～6.0 mg/d，平均(4.84 ±0.78)mg/d。氨磺必利使用劑量≤400 mg為低劑量組，使用劑量＞400 mg＜1 200 mg的為高劑量組。

在服藥前、服藥后4周，共進(jìn)行2次上午靜息時(shí)心電圖檢查及晨起時(shí)抽血查電解質(zhì)，記錄QTc間期及電解質(zhì)。因QT間期隨心率而變化，故用QTc間期，QTc=QT/R-R(R-R為兩個(gè)R波間的長(zhǎng)度)。QTc間期范圍以男性＞450 ms為延長(zhǎng)，女性＞470 ms為延長(zhǎng)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS13.0錄入數(shù)據(jù)建立數(shù)據(jù)庫(kù)，計(jì)量資料符合正態(tài)分布的采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用對(duì)非參數(shù)檢驗(yàn)中的χ2檢驗(yàn)，因n＜40，故采用Fish精確分析。

2 結(jié)果

2.1 治療前后電解質(zhì)變化情況 氨磺必利組與利培酮組兩組治療前后及兩組之間的鈉、鉀、氯差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表1。

表1 氨磺必利組及利培酮組治療前后的電解質(zhì)變化(mmol/L)

2.2 治療4周后心電圖變化

2.2.1 治療后心電圖異常發(fā)生率 治療后心電圖出現(xiàn)QTc間期延長(zhǎng)的，氨磺必利組2例，利培酮組0例，QTc間期延長(zhǎng)發(fā)生率兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.07，P=0.49)。

2.2.2 QTc間期延長(zhǎng)值 QTc間期氨磺必利組治療后較治療前延長(zhǎng)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，利培酮組治療后較治療前延長(zhǎng)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，且氨磺必利組治療后QTc間期大于利培酮組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表2。

表2 氨磺必利組與利培酮組治療前后的QTc間期變化(ms)

2.2.3 QTc間期與氨磺必利劑量的關(guān)系 氨磺必利高劑量組治療后QTc間期的延長(zhǎng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，而低劑量組治療后的延長(zhǎng)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表3。

表3 氨磺必利低劑量組與高劑量組治療前后QTc間期變化(ms)

3 討論

精神科住院患者的猝死報(bào)道不少，多與抗精神病藥物治療有關(guān)。目前較多研究［4～7］報(bào)道在精神病患者猝死中以心源性猝死為主，且多認(rèn)為與QT間期延長(zhǎng)綜合征相關(guān)。抗精神病藥物由于α受體的阻滯作用、奎尼丁樣的作用以及通過(guò)影響鉀離子通道引起心肌復(fù)極化障礙的作用［8］，可引起QTc間期延長(zhǎng)，出現(xiàn)尖端扭轉(zhuǎn)型室速(TdP)，從而導(dǎo)致猝死。

抗精神病藥物引起QTc間期延長(zhǎng)的發(fā)生率，國(guó)外Heckers等［9］報(bào)道，甲硫達(dá)嗪為 30%，齊哌西酮為21%，喹硫平為11%，而利培酮、奧氮平和氟哌啶醇僅4%，尚未有氨磺必利的發(fā)生率報(bào)道，目前多為氨磺必利引起QTc間期延長(zhǎng)的案例分析報(bào)道［10～12］。國(guó)內(nèi)研究［2，13］顯示氨磺必利 QTc 間期延長(zhǎng)的發(fā)生率為5.56%～5.88%，本研究發(fā)現(xiàn)患者使用氨磺必利時(shí)出現(xiàn)長(zhǎng)QT間期綜合征的比率為6.45%，與國(guó)內(nèi)差別不大。

需要關(guān)注的是，本研究中有2例患者氨磺必利用至1 000～1 200 mg時(shí)，出現(xiàn)QTc間期延長(zhǎng)綜合征，減為800 mg后能恢復(fù)正常，可見氨磺必利高劑量時(shí)引起的QTc間期延長(zhǎng)為可逆性的變化;這與國(guó)外相關(guān)研究［10～14］結(jié)果基本一致。提示QTc間期延長(zhǎng)與氨磺必利的劑量高有關(guān)，減量后可以恢復(fù)正常。并且國(guó)外研究［10～12］發(fā)現(xiàn)使用超劑量時(shí)容易出現(xiàn)TdP，目前本研究尚未有非常高劑量并出現(xiàn)嚴(yán)重心律失常的病例。提示較大量時(shí)，容易出現(xiàn)QTc間期延長(zhǎng)甚至TdP的情況，需要及時(shí)復(fù)查心電圖，并及時(shí)減藥。

本研究排除電解質(zhì)紊亂及其他藥物引起QTc間期延長(zhǎng)的可能后，發(fā)現(xiàn)氨磺必利組治療后的QTc間期大于治療前，也明顯大于利培酮組治療后的QTc間期。表明氨磺必利能引起QTc間期延長(zhǎng)，提示了氨磺必利對(duì)心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)方面的安全性小于利培酮。但目前關(guān)于氨磺必利對(duì)QTc間期影響僅有兩項(xiàng)研究［2，15］，且研究提示氨磺必利引起 QTc間期延長(zhǎng)的幅度小于利培酮。

關(guān)于QTc間期在抗精神病藥物治療前后差值的研究中，Haddad PM［3］研究報(bào)道甲硫噠嗪延長(zhǎng) 35.8 ms，齊拉西酮延長(zhǎng) 20.6 ms，喹硫平延長(zhǎng) 14.5 ms，利培酮延長(zhǎng) 10.0 ms，奧氮平延長(zhǎng) 6.4 ms，氟哌啶醇延長(zhǎng)4.7 ms。國(guó)內(nèi)外僅有 Agelink MW［15］報(bào)道氨磺必利前后差值為-5.9 ms，即為QTc間期縮短了，但該研究并沒有說(shuō)明氨磺必利治療前后差值的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究氨磺必利的 QTc間期平均延長(zhǎng)值為14.30 ms，與Haddad PM研究中喹硫平的QTc間期延長(zhǎng)值相似。

可以看出，本研究的QTc間期延長(zhǎng)發(fā)生率與國(guó)內(nèi)研究相似，而延長(zhǎng)的幅度與國(guó)外部分研究不同。分析原因:(1)氨磺必利QTc間期延長(zhǎng)與高劑量:各研究劑量可能存在差異，本研究氨磺必利劑量偏大(400～800 mg)，國(guó)內(nèi)外研究［2，13］較多使用在100 ～800 mg;雖然氨磺必利不具備抗α腎上腺素能受體及抗膽堿能受體，對(duì)心臟的影響應(yīng)該比較小，但由于劑量較大時(shí)，仍可以出現(xiàn)心臟的傳導(dǎo)阻滯，從而出現(xiàn)QTc間期延長(zhǎng)，過(guò)量時(shí)可以出現(xiàn)顯著的QTc間期延長(zhǎng)，導(dǎo)致出現(xiàn)TdP 而致死［10～12，16］;(2)由于代謝的差異造成患者體內(nèi)的血藥濃度的不同，引起QTc間期的延長(zhǎng)不同;(3)另外延長(zhǎng)值不同，跟測(cè)量方法不同也有很大相關(guān)［17］。

總之，氨磺必利對(duì)QTc間期影響不小，劑量大時(shí)容易出現(xiàn)QTc間期延長(zhǎng)，使用期間需注意定期監(jiān)測(cè)心電圖，特別是QTc間期，如果同時(shí)有QTc間期延長(zhǎng)及心動(dòng)過(guò)緩，應(yīng)警惕TdP的發(fā)生，及時(shí)調(diào)整用藥從而防止猝死的發(fā)生。

［1］Ray WA，Chung CP，Murray KT，et al.Atypical antipsychotic drugs and the risk of sudden cardiac death［J］.N Engl J Med，2009，360(3):225-235

［2］劉林晶，劉家洪，唐偉，等.氨磺必利與利培酮治療首發(fā)精神分裂癥療效和安全性對(duì)照研究［J］.中國(guó)神經(jīng)精神疾病雜志，2012，38(4):249-252

［3］Haddad PM，Anderson IM.Antipsychotic-Related QTc Prolongation，Torsade de Pointes and Sudden Death［J］.Drugs，2002，62(11):1649-1671

［4］Zareba W，Lin DA.Antipsychotic drugs and QT interval prolongation［J］.The Psychiatric Quarterly，2003，74(3):291-306

［5］楊甫德，王向群，劉秀萍，等.精神病患者猝死的相關(guān)因素分析［J］.中華精神科雜志，2003，36(2):88-90

［6］Hoang U，Stewart R，Goldacre MJ.Mortality after hospital discharge for people with schizophrenia or bipolar disorder:retrospective study oflinked English hospitalepisode statistics［J］.British Medical Journal，2011，343:5422

［7］楊和增，張建，陸亞文.精神科住院患者的死亡相關(guān)因素［J］.中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)，2012，50(19):149-150，152

［8］李濟(jì)田，朱進(jìn)才，鄧麗娟.利培酮對(duì)首發(fā)精神分裂癥患者心電圖的影響［J］.齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2008，79(18):2213

［9］Stephan Heckers，Donald coff，Daniel L，et a1.Functiora imaging ofmemory retrieval in deficit vs nodefieit Schizophreni［J］.Arch Gen Psychiatry，1999，56(12):1117-1123

［10］Joy JP，Coulter CV，Duffull SB，et al.Prediction of torsade de pointes from the QT interval:analysis of a case series of amisulpride overdoses［J］.Clin Pharmacol Ther，2011，90(2):243-245

［11］Isbister GK，Murray L，John S.Amisulpride deliberate selfpoisoning causing severe cardiac toxicity including QT prolongation and torsades de pointes［J］.Med J Aust，2006，184(7):354-356

［12］Isbister GK，Balit CR，Macleod D，et al.Amisulpride overdose is frequently associated with QT prolongation and torsades de pointes［J］.J Clin Psychopharmacol，2010，30(4):391-395

［13］謝少鋒.氨磺必利對(duì)精神分裂癥患者的療效研究［J］.精神醫(yī)學(xué)雜志，2012，25(4):300-302

［14］鄺云航，李小芳，鐘瀟琦，等.氨磺必利治療精神分裂癥40例臨床療效初探［J］.精神醫(yī)學(xué)雜志，2009，22(3):180-181

［15］Agelink MW，Majewski T，Wurthmann C，et al..Effects of newer atypical antipsychotics on autonomic neurocardiac function:a comparison between amisulpride，olanzapine，sertindole，and clozapine［J］.J Clin Psychopharmacol，2001，21(1):8-13

［16］康燕霞，陳景旭，魏立，等.氨磺必利誘發(fā)Q-T間期延長(zhǎng)1 例［J］.臨床精神醫(yī)學(xué)雜志，2012，22(1):39

［17］陳琪.重視心電圖QT/QTc間期的規(guī)范化測(cè)量與監(jiān)測(cè)［J］.中國(guó)社區(qū)醫(yī)師，2010，40:16