PGC-1α與線粒體O生成調(diào)控在心血管疾病中的作用

郭 茜，郭家彬，李 梨，彭雙清

(1.軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院疾病預(yù)防控制所，毒理學(xué)評價(jià)研究中心，北京 100071;2.重慶醫(yī)科大學(xué)生物化學(xué)和分子生物學(xué)教研室，重慶 400016)

線粒體在細(xì)胞能量代謝中起著至關(guān)重要的作用，是細(xì)胞內(nèi)最重要的能量代謝場所，并直接參與細(xì)胞生長、增殖、胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和細(xì)胞凋亡等過程。線粒體是一類高度活躍的細(xì)胞器，處于頻繁的融合與分裂過程，這對于細(xì)胞功能狀態(tài)的調(diào)控具有重要的生理和病理意義。越來越多的研究提示，線粒體生成調(diào)控有可能在線粒體功能的維持和修復(fù)過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。心臟作為機(jī)體消耗能量最大的器官，平均每秒消耗掉1 mmol·L－1的ATP。與其它肌細(xì)胞相比，心肌細(xì)胞所含線粒體更為豐富，約占心肌細(xì)胞總體積的40%。心肌細(xì)胞線粒體生成非常活躍，特別是當(dāng)心肌細(xì)胞能量需求出現(xiàn)增加或原有線粒體出現(xiàn)損傷時(shí)，線粒體生成將顯得尤為重要。近年來研究提示，線粒體生成與線粒體的功能調(diào)節(jié)密切相關(guān)，而PGC-1α是線粒體生成的關(guān)鍵調(diào)控因子，可能在心力衰竭和心肌肥大等心血管疾病的發(fā)生與發(fā)展過程中具有重要作用［1－3］。本文重點(diǎn)綜述了PGC-1α對線粒體生成的調(diào)控作用及其在心血管疾病中的意義。

1 線粒體生成與線粒體的功能調(diào)節(jié)

線粒體是由內(nèi)外兩層膜套疊而成的囊狀結(jié)構(gòu)，外膜光滑，內(nèi)膜粗糙皺折或內(nèi)卷形成嵴。哺乳動(dòng)物的線粒體可組裝約1 500種蛋白，其中大多數(shù)是由核DNA(nDNA)編碼，在核糖體合成后再轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入線粒體。而線粒體DNA(mtDNA)只編碼較少的蛋白，其中包括氧化磷酸化酶系(OXPHOS)相關(guān)的13個(gè)亞基、兩種核糖體 RNA以及 22種轉(zhuǎn)運(yùn) RNA［1］。mtDNA編碼的蛋白和RNA的表達(dá)受線粒體轉(zhuǎn)錄和翻譯機(jī)制調(diào)控，而轉(zhuǎn)錄和翻譯過程的蛋白因子都是由nDNA進(jìn)行編碼的。

線粒體生成可定義為線粒體的增殖以及線粒體系統(tǒng)合成和個(gè)體合成的過程，它是細(xì)胞實(shí)現(xiàn)自我更新和調(diào)控的重要機(jī)制。正常線粒體的生物合成需要兩方面的協(xié)調(diào)，一方面是nDNA編碼蛋白質(zhì)正確的合成和輸入，另一方面是mtDNA復(fù)制和線粒體融合與分裂機(jī)制的調(diào)和［3］。線粒體的生物合成是機(jī)體需求的表現(xiàn)，當(dāng)機(jī)體處于運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練、寒冷、熱限制以及氧化應(yīng)激等條件下，線粒體就開始進(jìn)行分裂、更新以及分化，并伴隨著線粒體大小、數(shù)量以及質(zhì)量的改變。由于線粒體生成發(fā)生改變，從而會引起例如心肌肥大和心力衰竭等心血管疾病的發(fā)生，這引起了科學(xué)界對于線粒體生成過程及其調(diào)控的極大關(guān)注。

2 PGC-1α及其下游分子對線粒體生成的調(diào)控作用

線粒體生成是一個(gè)相當(dāng)復(fù)雜的過程。研究表明，PGC-1α可能是線粒體生成的關(guān)鍵調(diào)控因子，PGC-1α可直接對生物刺激調(diào)控線粒體的合成和表達(dá)做出相應(yīng)反應(yīng)［3－4］。通過CaN、CaMKs、MAPK、CDKs等途徑介導(dǎo)活化 PGC-1α 蛋白，可激活下游的核呼吸因子、線粒體轉(zhuǎn)錄因子A，活化雌激素相關(guān)受體等轉(zhuǎn)錄因子，促進(jìn)線粒體進(jìn)行生物合成、葡萄糖的利用、脂肪酸氧化等生理過程。

2.1 PGC-1α及其對線粒體生成的影響 共激活因子是一種連接核受體和其它轉(zhuǎn)錄因子的蛋白，并能夠增強(qiáng)它們的轉(zhuǎn)錄活性。大多數(shù)轉(zhuǎn)錄過程都需要共激活因子的參與，PGC-1α就是其中得到廣泛研究的共激活因子之一。PGC-1α是由Spiegelman研究小組首次發(fā)現(xiàn)的，它是一個(gè)含有798個(gè)氨基酸并能與核受體過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)共同作用的蛋白分子。PGC-1α與隨后發(fā)現(xiàn)的PGC-1α的同源蛋白PGC-1β和PRC(PGC-1 related co-activator)共同構(gòu)成共激活因子PGC-1家族，它們與調(diào)控主要的能量代謝有關(guān)［5］。PGC-1α雖然缺乏DNA綁定活性，但是可以輔助激活許多轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)行作用，如NRFs等。PGC-1α具有組織分布特異性，主要分布在氧化活性較高的器官和組織如心臟、棕色脂肪組織，在骨骼肌和腎臟的含量也較為豐富。

研究表明，PGC-1α是調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物線粒體生成的關(guān)鍵因素。PGC-1α水平與心肌的氧化水平有關(guān)，這就表明了PGC-1α在線粒體的含量調(diào)節(jié)中起到了重要作用。在小鼠新生兒期，誘導(dǎo)心臟PGC-1α高表達(dá)會導(dǎo)致線粒體數(shù)量和體積明顯的增加，雖然對于成年鼠線粒體影響較小，但也會干擾其線粒體超微結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致線粒體增殖紊亂，從而引發(fā)心肌疾病。在小鼠心肌細(xì)胞中，線粒體占到了相當(dāng)大的比例(成年小鼠約45%)，由于線粒體數(shù)量增加導(dǎo)致肌纖維容量減少，從而將降低部分心肌收縮功能。因此，為了保持心臟功能的穩(wěn)定，成年鼠對于線粒體數(shù)量有著硬性的調(diào)控。目前有兩類的轉(zhuǎn)基因小鼠用于闡述PGC-1α對線粒體功能的研究，一類是PGC-1α過表達(dá)小鼠，一類是PGC-1α基因敲除小鼠。研究表明，心臟特異性過表達(dá)PGC-1α能夠充分誘導(dǎo)線粒體生成。對基因敲除小鼠(PGC-1α－/－)的研究顯示，PGC-1α－/－小鼠心肌線粒體密度沒有明顯改變，說明PGC-1α不是線粒體能量代謝所必須的［6］。但是 PGC-1α－/－小鼠有大量與OXPHOS和脂肪氧化代謝的相關(guān)基因表達(dá)明顯降低，線粒體呼吸商下降，這表明PGC-1α是影響線粒體生物合成的重要因素［7］。此外，PGC-1α－/－小鼠會出現(xiàn)心衰特征，包括主動(dòng)脈結(jié)扎誘導(dǎo)壓力后負(fù)荷，心肌細(xì)胞ATP濃度明顯降低，過表達(dá)PGC-1α?xí)?dǎo)致小鼠阻滯細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白依賴酶9誘導(dǎo)線粒體基因表達(dá)失活［8］。這些研究都表明心功能的變化與PGC-1α蛋白的表達(dá)改變有關(guān)。

2.2 PGC-1α轉(zhuǎn)錄靶點(diǎn)對線粒體生成的調(diào)控 在心血管系統(tǒng)中，PGC-1α異位表達(dá)會誘導(dǎo)下游轉(zhuǎn)錄因子如PPAR、孤生核受體(ERRs)、核呼吸因子(NRFs)和線粒體轉(zhuǎn)錄因子A(Tfam)等表達(dá)，它們都與線粒體生物合成密切相關(guān)。孤生核受體ERRα的靶標(biāo)是一系列與能量基質(zhì)的攝取、產(chǎn)生以及細(xì)胞內(nèi)能量傳感有關(guān)生理活動(dòng)的啟動(dòng)子。敲除ERRα?xí)T導(dǎo)小鼠產(chǎn)生左心室壓過高的心力衰竭信號，這表明ERRα對于正確生物合成至關(guān)重要［9］。NRF-1和 NRF-2與許多線粒體基因的轉(zhuǎn)錄有著密切的聯(lián)系，特別是近幾年關(guān)于NRF家族的研究得到的極大的進(jìn)展。伴隨ERRα的活化能夠激活NRF-2蛋白，進(jìn)而激活呼吸鏈相關(guān)基因COXⅣ和COXⅤb等基因轉(zhuǎn)錄，共同參與協(xié)調(diào)基本呼吸鏈蛋白的表達(dá)，促進(jìn)線粒體生成。實(shí)驗(yàn)研究提示，對高表達(dá)NRF-1的乳鼠心肌細(xì)胞給予電刺激能夠增加線粒體數(shù)量，這提示了NRF-1與心肌線粒體生成有關(guān)。線粒體復(fù)制和轉(zhuǎn)錄需要細(xì)胞核編碼的轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)行調(diào)控，Tfam就是主要的調(diào)節(jié)因子之一。心臟特異性Tfam缺失會導(dǎo)致mtDNA水平的降低、呼吸鏈功能受損、心肌肥大以及進(jìn)行性心肌?。?0］。

除了促進(jìn)線粒體生物合成，PGC-1α還能與其他轉(zhuǎn)錄因子如PPRAs相互作用對脂肪酸氧化產(chǎn)生影響。轉(zhuǎn)錄因子PPAR家族在與線粒體內(nèi)外脂肪酸的轉(zhuǎn)運(yùn)和氧化(FAO)有關(guān)蛋白的表達(dá)過程中起著重要的作用，PPARα和β/δ是心肌細(xì)胞中的主要亞型。PPARα/δ在心臟脂質(zhì)代謝中也起到了非常重要的作用。特異性心臟PPARα/δ表達(dá)降低會擾亂心肌細(xì)胞FAO，并導(dǎo)致脂肪毒性心肌病［11］。

3 PGC-1α信號通路的活化與調(diào)節(jié)

通過大量研究發(fā)現(xiàn)，多種因素共同作用于PGC-1α信號通路的活化和調(diào)節(jié)，其中主要影響因素包括Ca2+、熱量以及激素水平等。

3.1 鈣依賴的PGC-1α表達(dá)調(diào)節(jié) 細(xì)胞內(nèi)鈣濃度對PGC-1α的激活有重要影響，它會隨著心肌收縮性增強(qiáng)而增加，從而進(jìn)一步激活鈣依賴的磷酸酶鈣神經(jīng)素(CaN)和Ca2+-鈣調(diào)節(jié)蛋白依賴性激酶(CaMK)。CaN調(diào)控肌肉中PGC-1α的表達(dá)，鈣信號途徑活化會使得線粒體數(shù)量增加。心臟中CaN含量下降會導(dǎo)致線粒體電子傳遞功能受損，這與過氧化物產(chǎn)生過多有關(guān)。CaN能激活小鼠PPARα啟動(dòng)子，表明FAO基因有選擇性被CaN激活［12］。心肌細(xì)胞加強(qiáng)因子2(MEF-2)是由CaN信號途徑刺激產(chǎn)生，與PGC-1α啟動(dòng)子相結(jié)合并將其激活。小鼠MEF2A缺失會導(dǎo)致線粒體組織結(jié)構(gòu)紊亂以及數(shù)量的大幅減少。轉(zhuǎn)錄譜研究證明了CaN和CaMK的活化機(jī)制并不相同，但是調(diào)控代謝基因的項(xiàng)目卻有重疊。CaMK對PGC-1α的激活作用需要cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)的參與［13］。心臟中，通過生理的和病理的肥厚刺激，將促進(jìn)CREB的活化與PGC-1α表達(dá)以及線粒體呼吸頻率和蛋白含量的增加。

3.2 能量依賴型的PGC-1α活性調(diào)控 有研究提出，AMP依賴性絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(AMPK)系統(tǒng)保守性在骨骼肌誘導(dǎo)的線粒體生成中扮演重要角色。Reznick和Shuman提出，在骨骼肌中，運(yùn)動(dòng)和AMPK的化學(xué)活化可以誘導(dǎo)產(chǎn)生PGC-1α［14］。AMPKα2激酶缺失的小鼠，由于慢性能量缺乏會導(dǎo)致肌肉中AMPK活化以及線粒體生成下降，表明AMPK在這個(gè)應(yīng)答反應(yīng)中的重要性。Sirtuins指出NAD+依賴的去乙酰化酶具有高度保守的特性，它最近被證明與壽命調(diào)控密切相關(guān)。壽命的長短與線粒體氧化磷酸化以及有氧代謝能力有關(guān)。白藜蘆醇被證明可以延長壽命，能夠增加有氧代謝能力，并且能誘導(dǎo)編碼與氧化磷酸化和線粒體生成有關(guān)蛋白的表達(dá)［15］。這些影響的發(fā)生是通過SIRT-1依賴的增加骨骼肌和脂肪組織中PGC-1α的表達(dá)。值得注意的是，對野生型(eNOS+/+)小鼠進(jìn)行心臟熱量限制，將誘導(dǎo)線粒體生成增強(qiáng)并伴隨SIRT1表達(dá)的增加［17］。這些結(jié)論再次表明了線粒體生成在心臟中受到嚴(yán)格的調(diào)控。

3.3 PGC-1α的激素調(diào)節(jié) 在許多組織中，甲狀腺類激素(TH)調(diào)控著由核編碼和線粒體編碼的基因，并且通過直接或者間接的通路來調(diào)控哺乳動(dòng)物線粒體生成。直接的途徑包括甲狀腺類激素受體(TRα和β)與甲狀腺受體反應(yīng)元件(TRE)識別位點(diǎn)的結(jié)合，以及通過p43激活線粒體基因組。但是，由于核基因?qū)τ诰€粒體生成的必要性，只有很少核基因?qū)谞钕偌に赜兄苯討?yīng)答反應(yīng)。其中間接途徑包括調(diào)控PGC-1α的表達(dá)，以及激活其下游轉(zhuǎn)錄級聯(lián)反應(yīng)。不過甲狀腺激素類對于成年動(dòng)物心肌線粒體含量的影響現(xiàn)在還不甚明確。事實(shí)上，有研究發(fā)現(xiàn)給予大鼠TH治療能夠增加心肌耗氧量、線粒體合成能力以及線粒體生成標(biāo)志物水平，例如PGC-1α的表達(dá)和轉(zhuǎn)錄級聯(lián)反應(yīng)［18］。甲狀腺的功能減退導(dǎo)致最大氧化能力下降，以及心肌線粒體酶類表達(dá)和活性減弱，這是獨(dú)立于PGC-1α以及其級聯(lián)反應(yīng)的，表明TH對于線粒體呼吸的調(diào)節(jié)可能通過其他途徑進(jìn)行［19］。

3.4 周期蛋白依賴性激酶(CDKs)CDKs與細(xì)胞周期或轉(zhuǎn)錄調(diào)控有關(guān)?；虮磉_(dá)譜的研究表明，cyclinT/Cdk9是一個(gè)與心臟肥大有關(guān)的聚合酶激酶，它能抑制很多編碼線粒體蛋白質(zhì)以及下游效應(yīng)器的表達(dá)。此外對于成年大鼠，伴隨著心肌肥大的進(jìn)行，MAT1異源三聚體由壓力依賴的通路途徑激活。MAT1的解聚導(dǎo)致PGC-1α和β等與能量代謝有關(guān)基因表達(dá)下降，這表明在PGC-1調(diào)控心肌能量代謝過程中MAT1 的必要性［20］。

4 PGC-1α的翻譯后修飾

PGC-1家族的共激活子除了受到多種代謝性刺激的可調(diào)性表達(dá)控制，也受翻譯后修飾的調(diào)節(jié)。比如，p38介導(dǎo)的PGC-1α磷酸化，這很可能與介導(dǎo)細(xì)胞因子的反應(yīng)有關(guān)。近期有研究表明，AMPK除了能夠增加PGC-1α的表達(dá)外，還能夠直接導(dǎo)致其磷酸化，這一過程是激活PGC-1α依賴性介導(dǎo)的PGC-1α的啟動(dòng)子所必須的。PGC-1α另外一個(gè)翻譯后修飾作用是由NAD+依賴的SIRT1去乙?；附閷?dǎo)的去乙酰化［21］。在心臟中，SIRT1調(diào)控著衰老和氧化應(yīng)激作用。精氨酸甲基化作用也促進(jìn)PGC-1α的活性，它是由精氨酸蛋白轉(zhuǎn)移酶(PRMT1)催化的，PRMT1也是一個(gè)核受體的共激活子［22］。以上PGC-1α這些翻譯后調(diào)節(jié)的形式通過細(xì)胞內(nèi)信號通路與線粒體生成相互聯(lián)系，因而加強(qiáng)了對于氧化代謝的復(fù)合調(diào)控。

Fig 1 PGC-1α級聯(lián)反應(yīng)調(diào)控

上游的神經(jīng)素(CaN)、鈣－鈣調(diào)節(jié)激酶(CaMK)、p38胞外信號調(diào)節(jié)激酶(p38MAPK)、一氧化氮合酶(eNOS/cGMP)、腺苷單磷酸激酶(AMPK)、甲狀腺激素(TH)、同周期素依賴性激酶(CDKs)以及組蛋白去乙酰化酶類(SIRTs)具有能夠調(diào)節(jié)PGC-1α表達(dá)和活性的能力。同時(shí)，PGC-1α能共激活如核呼吸因子(NRFs)、雌激素相關(guān)受體(ERRs)以及PPARs等下游因子，并調(diào)節(jié)脂肪酸氧化、線粒體合成等多方面的能量代謝過程

5 線粒體生成障礙與心血管疾病

心血管疾病是一系列涉及循環(huán)系統(tǒng)的疾病。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的調(diào)查顯示，心血管疾病是危害人類健康的“頭號殺手”，占全球死亡人數(shù)的29%。線粒體功能障礙與心血管疾病關(guān)系密切，而線粒體生成障礙又是線粒體功能障礙的重要表現(xiàn)。有研究發(fā)現(xiàn)，線粒體生成障礙會伴隨著心肌肥大以及心力衰竭等病理現(xiàn)象的發(fā)生，提示線粒體生成障礙與心血管疾病密切相關(guān)。

5.1 心肌肥大和心力衰竭(HF) 能量失調(diào)是心肌肥大和心力衰竭的重要信號。最近研究表明在心肌肥大的發(fā)展過程中，運(yùn)動(dòng)會觸發(fā)PGC-1α以及其下游的級聯(lián)反應(yīng)［23］，但運(yùn)動(dòng)是否伴隨著與心肌肥大有關(guān)的線粒體數(shù)量持續(xù)增長目前還不甚明了。在動(dòng)物模型中，一些研究表明有規(guī)律的耐力運(yùn)動(dòng)能夠增加糖酵解以及氧化代謝能力，然而還有一些研究表明肌肉質(zhì)量的增加比線粒體基因的表達(dá)改變更為明顯［24］。這可能是由于成年動(dòng)物的線粒體含量存在一個(gè)最優(yōu)的基礎(chǔ)水平，這也是收縮性蛋白/線粒體最優(yōu)的比例。

目前廣泛接受在心衰過程中FAO酶和其他線粒體蛋白會向下調(diào)節(jié)。Kelly等主要研究了心肌PPAR/PGC-1α復(fù)合物及其對心肌線粒體能量產(chǎn)生的動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)。隨著心臟病理改變的進(jìn)行，PPAR及其對PGC-1α的向下調(diào)節(jié)導(dǎo)致了FAO基因表達(dá)的減弱。對HF時(shí)心肌氧化能力降低的發(fā)病機(jī)制的研究表明，心肌線粒體功能減弱伴隨壓力負(fù)荷過大都與PGC-1α及其下游效應(yīng)器NRF-2和Tfam有關(guān)。相似的結(jié)果在一系列其他心衰模型中也被報(bào)道過，包括心肌梗死的大鼠，自發(fā)性高血壓的大鼠以及肥厚性心肌病的小鼠等［25］。值得注意的是，PGC-1α基因多態(tài)性已經(jīng)被認(rèn)為與肥厚性心肌病有關(guān)。

5.2 肥胖、糖尿病并發(fā)的心血管損傷 肥胖和糖尿病都是心血管疾病中復(fù)雜的代謝綜合征，它們也是影響死亡率的重要疾病。最近研究表明，糖尿病動(dòng)物體內(nèi)的線粒體功能有發(fā)生了變化。在Ⅰ型糖尿病中，PGC-1α的mRNA表達(dá)減弱，并且能夠觀察到糖尿病心磷脂枯竭的現(xiàn)象，這與線粒體功能紊亂引起的底物利用有關(guān)。由高脂肪飲食引起肥胖癥導(dǎo)致的線粒體損傷與PGC-1α的向下調(diào)節(jié)以及它下游級聯(lián)反應(yīng)有密切關(guān)系［26］。心臟的病理學(xué)改變使得線粒體功能下降、脂肪氧化能力減弱、線粒體生成障礙，這些改變都導(dǎo)致了心臟脂毒性。此外，eNOS依賴性NO的生成可能也會引發(fā)心臟脂毒性［27］。

5.3 心肌缺血 研究提示，線粒體生成可能對于心肌缺血性損傷具有保護(hù)作用。對實(shí)驗(yàn)對象進(jìn)行預(yù)處理是一種減小缺血性損傷的有效干預(yù)方法。在接受延遲預(yù)處理之后，線粒體對于缺血/再灌注損傷的耐受力將會增加，并伴隨著生物合成(誘導(dǎo)PGC-1α和NRF-1合成)及線粒體蛋白表達(dá)的增加。也有證據(jù)間接支持了給予缺血性預(yù)處理以及線粒體生成之間的關(guān)系。二氮嗪預(yù)處理動(dòng)物激活了調(diào)控反應(yīng)結(jié)合蛋白的線粒體生成［28］。此外，NO作為一個(gè)預(yù)處理的靶標(biāo)，也直接激活線粒體生成。線粒體生成能廣泛的向上調(diào)節(jié)ROS減毒系統(tǒng)，這說明線粒體生成可能存在有增加對心臟缺血的耐受力的機(jī)制。

6 結(jié)語與展望

線粒體功能狀態(tài)與心臟功能以及心血管疾病的發(fā)生發(fā)展有著密不可分的關(guān)系。PGC-1α在線粒體生成的調(diào)控中起到中心作用。PGC-1α可激活下游的核呼吸因子NFR-1和NRF-2，活化Tfam，激活mtDNA編碼的氧化磷酸化蛋白的轉(zhuǎn)錄，從而促進(jìn)線粒體進(jìn)行生物合成。通過激活PGC-1α來調(diào)控和保持線粒體功能對于心血管相關(guān)疾病的預(yù)防和治療具有重大意義。此外，還有其他許多信號通路都被證明與線粒體生成有關(guān)，但它們在PGC-1α表達(dá)調(diào)控中的具體作用還需要進(jìn)一步的研究和證實(shí)。因此進(jìn)一步闡明PGC-1α在線粒體生成中的作用和機(jī)制，將為我們提供一個(gè)關(guān)于心力衰竭、心肌肥大、肥胖、糖尿病等心血管疾病及其并發(fā)癥治療策略的新靶點(diǎn)。

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