部分性癲癇患者的定量腦電圖和P300研究

王鐘瑾，王 爽，丁美萍

(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院癲癇中心，浙江杭州 310009）

癲癇是一種發(fā)作性的疾病，但會(huì)造成持續(xù)性甚至進(jìn)行性的腦功能障礙，使患者的學(xué)習(xí)記憶能力下降，這種認(rèn)知功能障礙對患者的影響甚至?xí)^癲癇發(fā)作本身［1-2］。近來有研究表明，大腦結(jié)構(gòu)性損害并非引起癲癇患者腦功能障礙的唯一原因，癲癇患者腦內(nèi)異常神經(jīng)環(huán)路的存在和癇樣放電的反復(fù)出現(xiàn)可能是引起腦功能障礙和認(rèn)知功能下降的重要因素。然而，癲癇患者的腦功能障礙與癲癇患者病程、致癇灶側(cè)別(左側(cè)或者右側(cè))的關(guān)系目前尚未明確。

定量腦電圖和事件相關(guān)電位P300是反映大腦的皮層功能和認(rèn)知功能的電生理指標(biāo)。本研究選擇了42例經(jīng)MRI或CT檢查未發(fā)現(xiàn)明顯結(jié)構(gòu)異常的癲癇患者，應(yīng)用定量腦電圖和事件相關(guān)電位P300觀察了這些患者中致癇灶的位置(左側(cè)或右側(cè))、病程對患者大腦功能的影響。

1 對象和方法

1.1 研究對象 選擇2006年11月-2007年3月間在浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院癲癇中心就診的部分性癲癇患者42例，年齡19～60歲，平均(32.55±11.12)歲;其中，男性 27 例，女性15例，均為右利手;文化程度:小學(xué)10例，中學(xué)18例，高中以上14例?；颊吲R床癥狀符合部分性癲癇特征，無神經(jīng)系統(tǒng)陽性體征，常規(guī)EEG(3次以上)提示局限于一側(cè)顳葉的棘波、尖波，診為左側(cè)部分性癲癇者18例，右側(cè)部分性癲癇者24例;頭顱CT/MRI正常者41例，1例表現(xiàn)為可疑的右側(cè)海馬硬化;發(fā)作類型:單純部分性發(fā)作1例，復(fù)雜部分性發(fā)作2例，部分繼發(fā)全面性發(fā)作39例。診斷標(biāo)準(zhǔn):①根據(jù)國際抗癲癇聯(lián)盟1989年提出的癲癇及癲癇綜合征的國際分類［3］。②年齡為18～60歲。③檢查前48 h內(nèi)無癲癇發(fā)作。④經(jīng)簡易智能狀態(tài)量表檢查(MMSE)排除癡呆。⑤無中毒、顱內(nèi)感染、腦外傷、占位、血管性等病變。⑥無明顯的心、肝、肺、胰、腎等內(nèi)科疾病。對照組為健康志愿者，共15例，其中男8例，女7例，年齡19～60歲，平均(36.47 ±12.65)歲;均為右利手，無神經(jīng)、精神病史以及 酒精、藥物依賴史，在年齡、性別、文化程度等方面與病例組無顯著性差異(P＞0.05)。所有患者及健康志愿者均簽署知情同意書。

1.2 腦電記錄 腦電記錄設(shè)備為Nation9128MV數(shù)字化腦電圖儀(上海諾誠)。按照國際10/20系統(tǒng)放置管狀電極，用彈力帽固定，放置電極包括 FP1、2、F3、4、C3、4、P3、4、O1、2、F7、8、T3、4、T5、6，以雙側(cè)耳垂作參考，每個(gè)電極的頭皮電阻不超過5000 Ω。描記時(shí)室內(nèi)安靜，被檢查者坐在椅子上，在檢查過程中保持清醒、閉眼、放松，同時(shí)做睜閉眼、過度換氣等誘發(fā)試驗(yàn)。整個(gè)描記過程不少于20 min。定量腦電圖分析:模/數(shù)(A/D)轉(zhuǎn)換的分辨率為12比特，采樣率為256 Hz。定量分析:選擇單極導(dǎo)聯(lián)描記1 min，當(dāng)腦電信號(hào)平穩(wěn)時(shí)，采集無偽跡能代表腦電背景活動(dòng)的腦電信號(hào)，采樣時(shí)間4 s，共3次。采用快速傅立葉轉(zhuǎn)換，分析16個(gè)腦區(qū)的δ波(0.5～3.5 Hz)、θ 波(4.0～7.5 Hz)、α 波(8 ～13 Hz)、β 波(14～30 Hz)相對功率，以 W=(δ+θ)/(α +β)表示各腦區(qū)腦電活動(dòng)變慢程度，以反映大腦皮層功能障礙情況。

1.3 事件相關(guān)誘發(fā)電位P300 按國際10/20系統(tǒng)法放置頭皮針電極，記錄電極分別置于CZ、PZ點(diǎn)，參考電極置于左耳垂，左手腕部接地。電極與頭皮間電阻＜5 kΩ，各記錄點(diǎn)同步記錄。聽覺刺激序列，采用兩種聲音刺激隨機(jī)編成oddball序列，刺激包括100個(gè)短音，在80個(gè)低音(1000 Hz，即非靶刺激)中隨機(jī)插入20個(gè)高音(2000 Hz，即靶刺激)，通過耳機(jī)雙耳給聲。機(jī)器使用丹麥產(chǎn)的Keypoint系列肌電圖與誘發(fā)電位儀記錄。靈敏度5 uv/D，100 ms/D，發(fā)放頻率 0.3 ～1.0 Hz，帶通范圍 0.2 ～20.0 Hz，分析時(shí)間1000 ms，刺激強(qiáng)度 100 dB。

受試者在恒溫、隔音的暗室中，全身肌肉放松，坐位閉目，保持覺醒與注意力集中。要求受試者注意其中一種靶刺激，并作按鍵反應(yīng)，右手執(zhí)按鍵器，默按所聽高音，忽略另一種與任務(wù)無相關(guān)性的非靶刺激。每例均先進(jìn)行預(yù)測試，讓受試者了解試驗(yàn)過程和要求，待其確認(rèn)真正掌握要領(lǐng)后進(jìn)行正式記錄，由專業(yè)技師完成檢查。游標(biāo)測量各觀察指標(biāo):靶刺激誘發(fā)的P300波的潛伏期和波幅，波形不規(guī)則時(shí)以降升支延長線交點(diǎn)為潛伏期測量點(diǎn)，波幅測量以N200波波峰至P300波波峰之間。自動(dòng)顯示擊中率、錯(cuò)誤率、反應(yīng)時(shí)間的數(shù)值。觀察指標(biāo):Cz、Pz點(diǎn)的P300潛伏期、波幅和反應(yīng)時(shí)。判斷P300異常:各波潛伏期延長≥對照組ˉx±3s，各波反應(yīng)時(shí)延長≥對照組ˉx±3s，各波波幅≤對照組50%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 統(tǒng)計(jì)分析用SPSS 13.0版，計(jì)量資料以表示。兩組均數(shù)間比較采用成組 t檢驗(yàn);三組均數(shù)間比較采用 One-way ANOVA分析，然后進(jìn)行LSD法兩兩比較組間的差別;異常率用χ2檢驗(yàn)。統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性檢驗(yàn)水準(zhǔn) α =0.05。

2 結(jié)果

2.1 定量腦電圖

2.1.1 病例組與對照組W值比較 16個(gè)腦區(qū)W值無差異。

2.1.2 不同病程對W值的影響 如表1所示，病程大于5年組T6區(qū)的W值顯著高于病程小于1年組(P=0.036)和病程1～5年組(P=0.010);病程大于5年組O2區(qū)的W值比病程1～5 年組大(P=0.007)。

2.1.3 左右側(cè)致癇灶對W值的影響 如表2所示，右側(cè)部分性癲癇組F8(P=0.037)、T4(P=0.027)、T6(P=0.007)區(qū)的 W 值顯著大于左側(cè)部分性癲癇組;左側(cè)部分性癲癇組T3(P=0.025)、O1區(qū)的W值大于右側(cè)部分性癲癇組(P=0.013);左側(cè)部分性癲癇組T4區(qū)的W值小于對照組(P=0.013);右側(cè)部分性癲癇組T3區(qū)的W值顯著小于對照組(P=0.002)。

2.2 事件相關(guān)電位P300測定

2.2.1 病例組與對照組P300的比較 如表3所示，兩組CZ、PZ點(diǎn)潛伏期、波幅、反應(yīng)時(shí)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

2.2.2 左右側(cè)致癇灶對P300的影響 病例組P300異常23例，異常率為54.76%。左側(cè)部分性癲癇組P300異常14例，異常率為77.78%，右側(cè)部分性癲癇組P300異常9例，異常率為37.50%，兩者經(jīng)χ2檢驗(yàn)差異有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.013)。

如表4所示，左側(cè)部分性癲癇組CZ及PZ點(diǎn)潛伏期、反應(yīng)時(shí)比對照組延長，兩者比較差異有顯著性意義(P=0.007、0.012、0.025);右側(cè)部分性癲癇組CZ及PZ點(diǎn)潛伏期、反應(yīng)時(shí)比對照組延長，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.004、0.005、0.042)，但左側(cè)部分性癲癇組與右側(cè)部分性癲癇組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;左側(cè)部分性癲癇組CZ點(diǎn)波幅顯著低于右側(cè)部分性癲癇組(P=0.011)和對照組(P=0.002);左側(cè)部分性癲癇組PZ點(diǎn)波幅顯著低于右側(cè)部分性癲癇組(P=0.015)和對照組(P=0.002)。

表1 不同病程組W值在16個(gè)腦區(qū)的比較Table 1 Comparisons of W score in 16 encephalic regions among groups with different duration of epilepsy

表2 左側(cè)、右側(cè)部分性癲癇組的W值與對照組比較Table 2 Comparison of W scoreamongleft partialepilepsy group，rightpartial epilepsy group and control group

表3 病例組與對照組P300比較Table 3 P300 comparison of case group and control group

表4 左右側(cè)部分性癲癇組與對照組P300各項(xiàng)的比較Table 4 P300 comparison among left partial epilepsy group，right partial epilepsy group and control group

3 討論

腦電圖是癲癇診斷中必不可少的方法，而定量腦電圖是在腦電圖基礎(chǔ)上結(jié)合計(jì)算機(jī)對腦電活動(dòng)進(jìn)行時(shí)域和頻域計(jì)算和顯示的技術(shù)，能夠反映大腦皮層功能。Leon-Carrion等［4］報(bào)道，腦電圖上慢波頻帶增多，快波頻帶減少，認(rèn)為這是大腦皮層功能障礙的表現(xiàn)。本研究分析16個(gè)腦區(qū)的δ波、θ波、α波、β波的相對功率，并以W值代表慢波成分(δ波和θ波)的比例，反映大腦皮層功能障礙。本研究發(fā)現(xiàn)，右側(cè)部分性癲癇組F8、T4、T6區(qū)的W值大于左側(cè)部分性癲癇組，左側(cè)部分性癲癇組T3、O1區(qū)的W值大于右側(cè)部分性癲癇組，提示癲癇引起的皮層功能障礙一般位于致癇灶同側(cè)，不僅如此，病程大于5年組T6區(qū)的W值高于病程小于1年組和病程1～5年組(P＜0.05)，病程大于5年組O2區(qū)的W值高于病程1～5年組(P＜0.05)，這還表明部分性癲癇病程越長，皮質(zhì)功能障礙越為明顯。最近越來越多的研究也表明，癲癇發(fā)病對腦功能的損傷是進(jìn)行性的，癲癇發(fā)作本身能啟動(dòng)炎癥反應(yīng)，增加血腦屏障的通透性來不斷鞏固癲癇網(wǎng)絡(luò)［1-2］，從而引起進(jìn)行性的腦功能障礙。

事件相關(guān)電位反應(yīng)了大腦在心理活動(dòng)及認(rèn)知過程中的腦電變化，其中P300成分是反映認(rèn)知功能比較可靠、靈敏、客觀的指標(biāo)，已廣泛應(yīng)用于腦損害患者認(rèn)知功能的研究及評(píng)價(jià)，且P300測定具有測試時(shí)間較短，患者容易接受，不受文化程度、職業(yè)影響，不需患者語言、文字及動(dòng)作配合等優(yōu)點(diǎn)，能夠?qū)颊哒J(rèn)知功能進(jìn)行定量評(píng)價(jià)。癲癇患者認(rèn)知功能障礙存在相對選擇性，以算術(shù)、填圖等受損為重，但無論哪一方面受損，在P300檢測中均表現(xiàn)為不同程度的P300潛伏期延長、波幅降低、波形分化不整，甚至波形缺失［5-6］。部分性癲癇患者P300異常率為 54.76%，并且 Cz、Pz點(diǎn) P300 的潛伏期、反應(yīng)時(shí)比對照組明顯延長，波幅明顯降低，按左右側(cè)致癇灶分組也較對照組潛伏期、反應(yīng)時(shí)明顯延長，這證實(shí)了部分性癲癇患者存在大腦功能障礙。而且，左側(cè)部分性癲癇組的P300異常率明顯高于右側(cè)部分性癲癇組，本研究部分性癲癇患者均為右利手，優(yōu)勢半球大多為左側(cè)大腦，提示致癇灶位于優(yōu)勢半球?qū)颊叩哪X功能損害更明顯。有研究顯示P300的主要成分P3波在頭頂中央?yún)^(qū)最為明顯和穩(wěn)定［7］，但本研究對病例組和對照組的Cz、Pz兩點(diǎn)的P300潛伏期進(jìn)行比較，兩者無明顯差異，說明無論Cz點(diǎn)還是Pz點(diǎn)的潛伏期均能代表P300潛伏期的變化。P300波幅與選擇性注意、記憶、主觀概率、任務(wù)相關(guān)性、決策信心、刺激的不肯定性、刺激的鼓勵(lì)值等因素有關(guān)，即大腦信息加工時(shí)有效資源動(dòng)員的程度，代表對刺激作出反映的能力。本研究發(fā)現(xiàn)，部分性癲癇患者(所有的左側(cè)和右側(cè)部分性癲癇患者)Cz、Pz點(diǎn)的波幅均較對照組顯著降低，左側(cè)部分性癲癇組波幅較右側(cè)部分性癲癇組、對照組顯著降低，提示部分性癲癇特別是左側(cè)部分性癲癇患者的大腦信息加工時(shí)有效資源動(dòng)員程度低。有趣的是，最近Coan等也發(fā)現(xiàn)，左側(cè)顳葉癲癇和右側(cè)顳葉癲癇相比會(huì)引起更為明顯的白質(zhì)和灰質(zhì)萎縮［8］?；隗w素的形態(tài)學(xué)分析(VBM)研究也顯示左側(cè)顳葉癲癇有更明顯的細(xì)微的腦形態(tài)學(xué)異常［9-10］。并推測這種差異是由于優(yōu)勢半球來源的癲癇發(fā)作會(huì)造成更廣泛的腦區(qū)受累，引起更嚴(yán)重的興奮性毒性損傷造成的［10］。

傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，癲癇的認(rèn)知功能障礙主要是由大腦的結(jié)構(gòu)性損害(如皮層畸形、萎縮，白質(zhì)丟失，海馬硬化等)引起的。然而，大約40%～60%的癲癇患者核磁共振檢查為陰性，僅存在輕微的腦結(jié)構(gòu)異常;并且，無明顯大腦結(jié)構(gòu)異常的“無灶性”癲癇患者(如兒童良性部分性癲癇)也同樣會(huì)出現(xiàn)明顯的認(rèn)知功能下降［11-12］。一般認(rèn)為，腦內(nèi)異常神經(jīng)環(huán)路形成而非大腦結(jié)構(gòu)異常是癲癇反復(fù)發(fā)作的主要原因;同時(shí)癲癇異常神經(jīng)環(huán)路還可能是誘發(fā)認(rèn)知功能障礙的重要原因。本研究選中的患者除一例可疑的海馬硬化以外，其他均無明顯大腦結(jié)構(gòu)性損害，也提示癲癇異常神經(jīng)環(huán)路的存在和癇樣放電的發(fā)生是引起腦功能障礙的重要原因。

本研究從電生理角度解析了部分性癲癇引起的大腦皮層功能障礙，并且發(fā)現(xiàn)左側(cè)或右側(cè)部分性癲癇造成的腦功能障礙可能不同。但本研究的局限性在于未結(jié)合患者的臨床心理評(píng)分進(jìn)行分析，尚有待研究進(jìn)一步明確。

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