2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病患者血清高分子量脂聯(lián)素水平變化

張曉 孫麗榮 李明珍 姜春艷 陳玉林

非酒精性脂肪性肝?。╪onalcoholic fatty liver disease， NAFLD）是以肝細(xì)胞內(nèi)甘油三酯的沉積為特征，臨床表現(xiàn)可以從單純性脂肪肝變性到脂肪性肝炎和纖維化的一組慢性肝臟疾病。亞太地區(qū)人群中的NAFLD的患病率在13%～15%之間，而在糖尿病與嚴(yán)重肥胖人群中則增加到25%～75%[1]。胰島素抵抗與NAFLD發(fā)病密切相關(guān)，同時(shí)胰島素抵抗和高胰島素血癥也是2型糖尿病的重要特征。研究顯示，2型糖尿病合并NAFLD的患病率為29.29%[2]。脂聯(lián)素是脂肪細(xì)胞分泌的一種內(nèi)源性生物活性多肽或蛋白質(zhì)。脂聯(lián)素在血漿中以3種不同形式存在：低分子量、中分子量和高分子量類(lèi)型。既往已有研究表明體內(nèi)高分子量脂聯(lián)素為主要活性形式，而國(guó)內(nèi)鮮有報(bào)道高分子量脂聯(lián)素與2型糖尿病及NAFLD關(guān)系的研究，本研究通過(guò)對(duì)2型糖尿病合并NAFLD患者進(jìn)行高分子量脂聯(lián)素檢測(cè)，以探討2型糖尿病合并NAFLD患者血清高分子量脂聯(lián)素水平的變化。

1 資料與方法

1.1 一般資料 根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）1999年糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，選取筆者所在醫(yī)院住院的58例T2DM患者作為病例組，根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組非酒精性脂肪性肝病診療指南（2010年修訂版）標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)超聲診斷為脂肪肝，根據(jù)是否合并NAFLD，將病例組分為兩組，無(wú)NAFLD的2型糖尿病患者29例（B組），男14例，女15例，年齡50～69歲，平均（56.03±4.14）歲；合并NAFLD的2型糖尿病患者29例（C組），男14例，女15例，年齡50～69歲，平均（55.90±3.96）歲。同時(shí)筆者所在醫(yī)院體檢正常人群27例為對(duì)照組（A組），男14例，女13例，年齡47～62歲，平均（54.44±4.66）歲，年齡、性別與病例組匹配。所有研究對(duì)象無(wú)飲酒史或飲酒折合乙醇量每周<140 g（女性<70 g），除外病毒性肝炎、藥物性肝炎、全胃腸外營(yíng)養(yǎng)、肝豆?fàn)詈俗冃缘瓤蓪?dǎo)致脂肪肝的特定疾病。T2DM未合并NAFLD組、合并NAFLD組及對(duì)照組年齡、性別比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法 人體基本參數(shù)測(cè)定：包括身高、體重、腰圍和臀圍。體重指數(shù)（BMI）=體重（kg）/身高2（m2）。腰臀比（WHR）=腰圍（cm）/臀圍（cm）。生化檢查：清晨空腹取血，肝功能、血脂采用日立-7600型生化儀測(cè)定，己糖激酶法測(cè)定空腹靜脈血糖（FPG）。放免法測(cè)定空腹胰島素（FINS）。穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估的胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）=FINS（mU/L）×FPG（mmol/L）/22.5。脂聯(lián)素測(cè)定：酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測(cè)定。高分子量脂聯(lián)素（試劑盒購(gòu)于美國(guó)R&D公司），嚴(yán)格按照按試劑盒說(shuō)明書(shū)操作。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 所有數(shù)據(jù)采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以（±s）表示，多組數(shù)據(jù)比較采用單因素方差分析，對(duì)雙變量相關(guān)分析采用Pearson相關(guān)分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 與對(duì)照組相比，T2DM合并NAFLD組BMI、WHR、ALT、AST、TG、TC、LDL-C、HDL-C、FPG、FINS、HOMA-IR 水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05或0.01），與T2DM組相比，T2DM 合 并 NAFLD 組 BMI、WHR、ALT、AST、TC、FINS、HOMA-IR水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05或0.01），T2DM組與對(duì)照組相比WHR、TG、FPG、HOMA-IR水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05或0.01），見(jiàn)表1。

2.2 ELISA結(jié)果 ELISA結(jié)果表明T2DM合并NAFLD組與對(duì)照組HMW APN水平降低（P<0.01），T2DM合并NAFLD組與T2DM組相比HMW APN水平降低（P<0.01），T2DM組與對(duì)照組相比HMW APN（P<0.01）水平降低。

2.3 HMW APN與其他因素相關(guān)分析 HMW APN與HDL-C呈顯著正相關(guān)（P<0.01），與WHR、TG、FPG、HOMA-IR呈顯著負(fù)相關(guān)（P<0.01），與LDL-C呈負(fù)相關(guān)（P<0.05）。

3 討論

2型糖尿病及非酒精性脂肪性肝病作為代謝綜合征的組分，其共同的發(fā)病機(jī)制為胰島素抵抗，本研究發(fā)現(xiàn)，HOMA-IR在2型糖尿病組、2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病組顯著高于對(duì)照組（P<0.01），且2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病組高于2型糖尿病組（P<0.05），這與以往研究的結(jié)論一致[3]，表明胰島素抵抗參與了非酒精性脂肪性肝病的發(fā)病過(guò)程。本研究中三組間一般資料比較結(jié)果提示，無(wú)論2型糖尿病患者是否合并非酒精性脂肪性肝病病，其體重、WHR、TG、FPG、HOMA-IR較對(duì)照組均升高（P<0.05），但非酒精性脂肪性肝病合并2型糖尿病患者體重、BMI、腰圍、臀圍、WHR、ALT、AST、TG、TC、FPG、HOMA-IR升高更明顯（P<0.01），提示非酒精性脂肪性肝病患者呈現(xiàn)出明顯的臨床特征：中心性肥胖、血脂紊亂（主要為T(mén)G、TC升高）、肝酶升高（以ALT、AST增高為主），胰島素抵抗嚴(yán)重。

表1 PN、HMW APN、H/T水平比較（±s）

表1 PN、HMW APN、H/T水平比較（±s）

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續(xù)表

脂聯(lián)素是一種由脂肪組織特異性分泌的細(xì)胞因子，被廣泛認(rèn)為是一種胰島素抵抗的標(biāo)志物，尤其是作為肝臟胰島素敏感性及脂質(zhì)含量的標(biāo)志物。其在血漿中含量約為0.01%（5～10 μg/ml）。血清中脂聯(lián)素的存在方式包括主要有三種：三聚體（低分子量脂聯(lián)素，LMW）、六聚體（中分子量脂聯(lián)素，HMW）、18個(gè)或更多脂聯(lián)素單體聚合物（高分子量脂聯(lián)素，HMW）[4-5]。研究發(fā)現(xiàn)HMW具有激活A(yù)MPK[6]、抑制心血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡[7]和抑制細(xì)胞效應(yīng)[8]。因此，HMW脂聯(lián)素被認(rèn)為是脂聯(lián)素的主要活性類(lèi)型[9]。有研究顯示，HMW脂聯(lián)素與血糖的相關(guān)性比脂聯(lián)素強(qiáng)[10]。Bianchi G等的研究發(fā)現(xiàn)非酒精性脂肪性肝病患者脂聯(lián)素水平降低，其中HMW脂聯(lián)素和LMW脂聯(lián)素降低而MMW脂聯(lián)素水平相對(duì)增高[11]。本研究中，與對(duì)照組及2型糖尿病組比較，高分子量脂聯(lián)素水平在2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病組患者血清中顯著降低，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。這說(shuō)明高分子量脂聯(lián)素在2型糖尿病和非酒精性脂肪性肝病病變的發(fā)生過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用。研究已證實(shí)脂聯(lián)素在肥胖及胰島素抵抗明顯個(gè)體中減少，與體脂含量、中心性肥胖、胰島素抵抗呈負(fù)相關(guān)[12]。在本研究中，HMW脂聯(lián)素均與WHR、HOMA-IR獨(dú)立相關(guān)，與既往研究結(jié)果一致。大量體外研究發(fā)現(xiàn)，其改善胰島素抵抗的作用機(jī)制主要是通過(guò)激活A(yù)MP蛋白激酶途徑、PPAR-γ通路，并通過(guò)磷脂酰肌醇-3激酶、蛋白激酶B途徑，增加葡萄糖的利用和脂肪酸的氧化；同時(shí)脂聯(lián)素能抑制脂肪組織分泌腫瘤壞死因子-α，改善胰島素抵抗。

由于本研究非酒精性脂肪性肝病以B超診斷，未進(jìn)行肝活檢，故可能有一定的漏檢率；同時(shí)，也基于本研究為橫斷面研究，對(duì)于非酒精性脂肪性肝病患者病變進(jìn)展及與脂聯(lián)素關(guān)系尚有待于進(jìn)行研究證實(shí)?？傊?型糖尿病患者血清脂聯(lián)素、高分子量脂聯(lián)素水平較非糖尿病人群降低，胰島素抵抗嚴(yán)重，2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病患者血清脂聯(lián)素水平更低，胰島素抵抗更重?；颊哐逯?lián)素水平的降低與肥胖、胰島素敏感性下降有關(guān)，其中血清脂聯(lián)素水平受中心性肥胖、胰島素抵抗影響最為顯著。2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病、脂聯(lián)素通過(guò)胰島素抵抗緊密聯(lián)系，并互相影響。糾正低脂聯(lián)素血癥可能對(duì)改善胰島素抵抗，對(duì)延緩2型糖尿病引起的非酒精性脂肪性肝病的進(jìn)展有積極作用。

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