舌下含服變應性疫苗治療變應性鼻炎的臨床觀察

陳 浩，蔡建良 （廣東醫(yī)學院附屬厚街醫(yī)院耳鼻咽喉科，廣東 東莞523945）

變應性鼻炎 （Allergic Rhinitis，AR）是耳鼻咽喉頭頸外科的主要常見病、多發(fā)病。AR的治療主要包括避免接觸變應原、藥物控制對癥治療、特異性免疫治療 （specific immunotherapy，SIT）及宣傳教育等。而SIT是對因治療即針對患者的免疫系統(tǒng)進行過敏原脫敏，能從根本上解決AR的發(fā)病及發(fā)展。SIT傳統(tǒng)的給藥方式是皮下注射免疫治療 （subcutaneous immunotherapy，SCIT），但其安全性引起高度關(guān)注［1］，因此學者們開始積極地尋找其他非注射方式來替代SCIT。舌下含服標準化變應原疫苗滴劑治療 （sublingual immunotherapy，SLIT）則為SIT的一種改進方法。該方法是將一定劑量的特異性變應原疫苗置于舌下口底黏膜，含1～3min后吞咽，所給予的變應原劑量和濃度由低至高逐步增加，達到維持劑量后持續(xù)足夠療程，以調(diào)節(jié)機體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生對該變應原的耐受，使患者再次接觸該變應原時不再產(chǎn)生過敏癥狀或過敏癥狀明顯減輕。舌下免疫治療問世的歷史僅有10余年，目前在歐洲及北美很多國家得到越來越多的重視［1］，但在國內(nèi)尚屬于起步階段。目前國內(nèi)關(guān)于舌下免疫治療的報道很少，尤其是目前還沒有較大樣本量、較長時間臨床觀察報道。本研究回顧并分析2009年10月至2001年3月在我科接受治療并隨訪觀察1年半的518例變應性鼻炎患者的臨床資料。現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 對象與方法

1.1 對象

選取518例在我科確診為塵螨過敏為主的AR患者，年齡3～60歲。男260例，女181例，病程至少1年。納入標準：①符合2009年武夷山會議AR診斷及療效評定標準［2］；②應用標準化變應原浸液（浙江我武生物科技有限公司提供）對患者作皮膚點刺試驗 （skin prick test，SPT），均以塵蟎過敏為主，其中入選者的戶塵螨和粉塵螨SPT結(jié)果均為 （＋＋）以上。排除標準：①2周內(nèi)使用過皮質(zhì)類固醇激素；停用抗組胺藥物時間小于3個藥物半衰期；②試驗部位有皮膚病變；③患者有難以控制的嚴重哮喘或有明顯損害全身狀態(tài)的疾病。518例中441例愿意接受舌下含服標準化塵螨變應原疫苗滴劑治療為免疫治療組，選取同期其余77例不愿接受免疫治療者為對照組，兩組患者在性別、年齡、病程、病情輕重及SPT檢測結(jié)果等比較，差異無統(tǒng)計學意義 （P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

對所選取的患者均為他們建立電子病歷，統(tǒng)一造表成立數(shù)據(jù)庫 （利于長期動態(tài)觀察同時會極大地提高工作效率和患者的依從性，使隨訪管理更加完善），詳細記錄患者的個人信息和病歷資料，包括年齡、性別、家庭住址、聯(lián)系電話（以便跟蹤隨訪）、病史、SPT檢測結(jié)果、治療劑量和起止時間，并長期隨訪動態(tài)觀察患者的病情變化，主要包括治療前和治療后1、3、6月、1年、1年半的癥狀、體征、用藥情況及不良反應等。

1.2.1 試劑 本研究采用舌下含服標準化塵螨變應原疫苗滴劑為粉塵螨代謝產(chǎn)物中提取的變應原活性蛋白，由浙江我武生物科技有限公司提供 （國藥準字S20060012）；皮膚點刺試驗試劑，由浙江我武生物科技有限公司提供。

1.2.2 免疫治療組 患者接受舌下含服標準化塵螨變應原疫苗滴劑治療，在脫敏治療過程中適當輔以對癥藥物治療。使用舌下含服變應原疫苗滴劑的具體用量和方法：第1、2周和第3周分別用1號、2號和3號各1瓶，第1、2、3、4、5、6、7天分別用1、2、3、4、6、8、10滴，第4周用4號藥每天3滴，連續(xù)2周。此后，患者若是＜14周歲未成年人，就用4號藥維持，每天3滴連續(xù)使用，直至療程結(jié)束；患者若是≥14周歲青少年或成年人，則改為5號藥維持，每天2滴連續(xù)使用，直至療程結(jié)束。具體使用方法為：將粉塵螨滴劑滴于舌下，含1～3min后吞咽，每日相對固定時間用藥。根據(jù)病情控制情況可酌情使用對癥藥物，輕癥者可用H1受體拮抗劑 （抗組胺藥物）如氯雷他定片 （商品名開瑞坦）口服，成人為10mg，兒童為5mg，均每日1次。中、重癥可噴用鼻內(nèi)激素如丙酸替丁松鼻噴霧劑（商品名：輔舒良），每側(cè)噴1次，每日1次。必要時可聯(lián)合用藥。

1.2.3 對照組 僅噴鼻內(nèi)激素及服用抗組胺藥物等對癥治療。

1.3 療效評定標準

1.3.1 癥狀評分標準 治療前后分別對患者AR癥狀進行評分，包括鼻塞、鼻癢、噴嚏和清水樣鼻涕，每項評分標準為0～3分 （0分：無癥狀；1分：輕微；2分：中度；3分：重度）。

1.3.2 體征評分標準 下鼻甲與鼻底、鼻中隔緊靠，見不到中鼻甲，記為3分；下鼻甲與鼻底、鼻中隔之間僅有小縫隙，記為2分；下鼻甲輕度腫脹，鼻中隔和中鼻甲尚可見，記為1分。

1.3.3 用藥得分記分標準 每次用藥均需進行記錄。噴鼻內(nèi)激素如輔舒良1次記為0.75分，；口服H1受體拮抗劑如氯雷他定片1次記1分。計算每月內(nèi)日平均用藥得分，用以最后數(shù)據(jù)分析。

1.3.4 不良反應等級分類標準 ①嚴重不良事件：有潛在致命性者；②中等不良事件：需采取必要措施者，如需加用緩解藥物治療，調(diào)整用藥劑量者；③輕度不良事件：指不需特殊處理的不良反應。

1.3.5 療效的評價標準 根據(jù)治療前后癥狀和體征總分計算改善的百分率，計算方法為：改善的百分率 （%）＝ ［（治療前總分－治療后總分）／治療前總分］×100%。改善的百分率≥51%為顯效，21%～50%為有效，≤20%為無效。

1.4 統(tǒng)計學分析

應用SPSS13.0軟件進行實驗數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，計量資料用±s）表示，采用t檢驗、秩和檢驗、方差分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組鼻部癥狀得分及比較

免疫治療組其日癥狀得分在治療后第3月開始明顯低于對照組，兩組比較差異具有極統(tǒng)計學意義（P ＜0.01）。見表1。

表1 免疫治療組與對照組日平均癥狀得分 分

2.2 兩組鼻部體征得分及比較

免疫治療組其日體征得分在治療后第3月開始即明顯低于對照組，兩組比較，其差異具有極統(tǒng)計學意義 （P＜0.01）。見表2。

2.3 兩組用藥得分及比較

免疫治療組日藥物評分在治療后第1月就明顯低于對照組，其差異具有極統(tǒng)計學意義 （P＜0.01），即免疫治療組較對照組在使用更少量對癥藥物的情況下，可以獲得更明顯的癥狀和體征改善。見表3。

表3 免疫治療組與對照組日平均藥物評分 分

2.4 兩組療效比較

免疫治療組中顯效及有效人數(shù)為345人 （78.3%），對照組中為45人 （58.4%）。兩組比較，免疫治療組明顯優(yōu)于對照組 （P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者治療效果比較

2.5 兩組不良反應比較

對照組中有3例使用氯雷他定片后出現(xiàn)腹脹胃部不適，4例用鼻內(nèi)噴劑如丙酸替丁松鼻噴霧劑后鼻癢加重，打噴嚏增多，有咽部不適感，均未予特殊處理，余未見不良反應發(fā)生。

免疫治療組441例治療1年半過程中，25例出現(xiàn)局部不良反應，發(fā)生率為5.67%，均在治療第1周起始階段出現(xiàn)，表現(xiàn)為局部皮疹、口唇或舌下腫脹、瘙癢不適等；22例全身不良反應，發(fā)生率為4.99%，其中5例腹痛腹脹不適，5例鼻癢、眼癢，3例輕微哮喘發(fā)作，4例頭昏、嗜睡，5例出現(xiàn)全身皮疹、瘙癢，這5例均在維持階段服用4號或5號過程中，中途由于種種原因突然停藥2～3個月后，接著再用4號或5號時發(fā)生。所有出現(xiàn)全身不良反應的病例經(jīng)用緩解藥物治療和調(diào)整用藥劑量后迅速緩解。

3 討 論

AR是一種全球性的常見病，在西方發(fā)達國家成人中的患病率達10%～30%，兒童中的患病率可達40%。我國中心城市針對一般人群的調(diào)查顯示鼻炎癥狀的出現(xiàn)率波動于9%～24%，平均為11% 。近年來，AR的患病率有逐年增多趨勢，它雖不是一種致命性的疾病，但會嚴重影響患者的日常學習、工作及生活，降低患者生活質(zhì)量，并可誘發(fā)或加重支氣管哮喘等變態(tài)反應性疾病［3］。因此，AR越來越受到人們的關(guān)注。

塵螨是引起變態(tài)反應性疾病的最重要致敏原之一，在世界范圍內(nèi)廣泛分布且與人類生活起居關(guān)系密切。塵螨主要分為屋塵螨和粉塵螨兩種，前者主要存在于家居臥室內(nèi)，尤以床褥、沙發(fā)、地毯、衣物以及空調(diào)過濾網(wǎng)中多見；后者主要存在于糧塵中。其螨體及排泄代謝物具有較強的變應原性，可引起AR、哮喘等變態(tài)反應性疾病。

世界衛(wèi)生組織 （WHO）推薦AR的最佳治療方案是“四位一體”綜合療法：避免接觸變應原、藥物控制和緩解癥狀、對癥處理、對因治療以及宣傳教育。而在實際生活中患者一般很難完全避免接觸變應原，所以藥物和對因治療在塵螨所致的變應性疾病中占有重要地位，現(xiàn)在治療AR的藥物和方法也在不斷開發(fā)和改進。各種對癥治療藥物如糖皮質(zhì)激素和抗組胺藥物，雖然可有效地減輕和緩解患者的癥狀，但通常只起到暫時緩解炎癥的作用，停藥后容易復發(fā)，難以達到根治的目的。這可能與其作用機理是通過作用于AR已經(jīng)發(fā)生的變態(tài)反應炎癥過程中某一點或某一段來抑制或阻斷炎癥的發(fā)展有關(guān)。

SIT作為一種對因治療，目前被認為是唯一具有持久療效且能減少藥物使用的方法［4］。近來研究認為，AR是由于Th1／Th2平衡失調(diào)引起的呼吸道變應性疾病，SIT治療AR可能的機制為通過抑制Th2型細胞因子分泌的同時，增加Th1型細胞因子的分泌功能，使Th1與Th2達到正常的平衡狀態(tài)，抑制IgE的合成［5］。本組518例AR患者治療1年半后其鼻部癥狀得分、體征評分、用藥得分均較治療前有顯著改善，但441例免疫治療組與77例對照組 （單純用藥組）相比，其1年半后癥狀得分、體征評分、藥物評分及療效均明顯高于對照組。說明SLIT治療塵螨過敏引起的AR患者，可在使用更少量對癥藥物的情況下，仍能比較有效地改善患者的癥狀和體征，減少鼻炎的發(fā)作次數(shù)和嚴重程度。

傳統(tǒng)的皮下注射免疫治療 （SCIT）療效雖然較好，但具有使用不便等缺點，并有發(fā)生嚴重全身不良反應的風險［1］。SLIT是SIT治療途徑的一種改進方法。本組441例AR患者接受SLIT治療1年半過程中，25例出現(xiàn)局部不良反應，發(fā)生率為5.67%，均出現(xiàn)在治療第1周起始階段；22例全身不良反應，發(fā)生率為4.99%，其中5例在維持階段服用4號或5號，中途突然停藥2～3個月后，再用4號或5號時發(fā)生。為了確保治療安全，對可能出現(xiàn)的不良事件及時發(fā)現(xiàn)并處理。我們在實際工作中采取的措施是：印制一本專門有關(guān)AR的宣傳冊，發(fā)放給每1位接受治療的患者，其內(nèi)容主要包括：AR相關(guān)知識介紹、藥物使用方法 （時間、劑量、療程、療效及可能出現(xiàn)的不良反應等）、聯(lián)系方式。第1次服用時，由專門的醫(yī)生或護士指導并在醫(yī)院觀察半小時，在確定沒有任何不良反應后方可離開，并明確告知在用藥期間如有任何不適隨時聯(lián)系。對于有些因各種原因?qū)е轮型就Ｋ幍幕颊撸绻Ｋ帟r間超過2～3周，若要繼續(xù)治療，建議從1號起重新開始使用?？赡苁俏覀儚囊婚_始就高度重視不良反應并采取了一些防范措施，對上述出現(xiàn)的一些不良反應病例，都及時發(fā)現(xiàn)并處理，未發(fā)生1起醫(yī)療糾紛。

總之，SLIT治療AR，具有療效高，不良反應少，使用方便等特點，是目前治療塵螨引起的AR的一種有效治療方法，并具有較好的安全性，但其遠期療效及不良反應情況尚需進一步臨床觀察。

［1］Riechelmann H.Immunotherapy with allergen extracts for allergic rhinitis ［J］.HNO，2005，53 （6）：517－530.

［2］中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志編委會鼻科組 .變應性鼻炎的診斷和治療指南 （2009年，武夷山）［J］.中國耳鼻咽喉頭頸外科雜志，2009，44 （12）：977－978.

［3］Bachiert C，Van－Cauwenbeerge P.The WHO ARIA （allergic rhinitis and its impact on asthma）initiative ［J］.Chem Immunol Allergy，2003，82 （3）：119－126.

［4］Bousquet J，Khaltaev N，Cruz AA，et al.Allergic rhinitis and its impact on asthma（ARIA）2008update ［J］.Allergy，2008，63（Suppl86）：8－160.

［5］D'Anneo RW，Arenu A，Gammeri E，et al.Parietaria Sublingual Allergoic Immunotherapy with a Coseasonal Treatment Schedule［J］.Allergol Immunopathol，2008，36 （2）：79－84.