WZ系列T790M EGFR抑制劑強(qiáng)效抗腫瘤功效的內(nèi)在機(jī)制探討

雷 凱，劉祥均，陳俐娟，楊明理，向明禮

(四川大學(xué) 華西醫(yī)院生物治療國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，成都 610041)

劉祥均(1988- )，男(漢族)，山東濟(jì)寧人，在讀碩士研究生，研究方向：藥物合成與分子模擬。

WZ系列T790MEGFR抑制劑強(qiáng)效抗腫瘤功效的內(nèi)在機(jī)制探討

雷 凱，劉祥均，陳俐娟，楊明理，向明禮

(四川大學(xué) 華西醫(yī)院生物治療國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，成都 610041)

為深究WZ系列抑制劑強(qiáng)效抑制突變型表皮生長因子受體(T790MEGFR)的內(nèi)在機(jī)制，用密度泛函理論(DFT)在B3LYP/6-31G(d)計(jì)算水平上對進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的T790MEGFR不可逆抑制劑HKI-272及WZ系列抑制劑進(jìn)行了研究。結(jié)果表明，WZ系列抑制劑在參與Michael加成反應(yīng)的能力、與T790MEGFR形成的氫鍵的強(qiáng)度等方面，都優(yōu)于HKI-272。抑制劑中的參與形成氫鍵的氫鍵供體N原子所帶的NBO電荷與抑制劑的抗腫瘤功效高度相關(guān)。

表皮生長因子受體；不可逆抑制劑；T790M突變；密度泛函理論

表皮生長因子受體(EGFR)是人表皮生長因子受體家族中的一員。該家族由4個(gè)不同的受體酪氨酸激酶組成。這些結(jié)構(gòu)類似的成員分別是EGFR、ErbB2、ErbB3和ErbB4。作為跨膜受體，EGFR由胞外配體結(jié)合區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)激酶區(qū)三部分構(gòu)成。在與表皮生長因子EGF結(jié)合后，EGFR被激活，繼而發(fā)生自身磷酸化作用、引發(fā)下游信號[1]，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞的存活、增殖、轉(zhuǎn)移和凋亡等一系列生命過程。由于EGFR在眾多癌細(xì)胞(如肺癌[2]、乳腺癌[3]、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌[4]等)中都存在過表達(dá)，因此EGFR已成為相關(guān)癌癥的重要治療靶點(diǎn)。

目前，針對EGFR的腫瘤靶向藥物主要分為兩大類：單克隆抗體和小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI)。而在癌癥治療中，臨床上最常用的是酪氨酸激酶抑制劑。最有代表性的是用于治療非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的gefitinib和erlotinib[5]。這些抑制劑通過與ATP競爭，可逆性地結(jié)合在EGFR胞內(nèi)區(qū)激酶催化位點(diǎn)，從而阻止酪氨酸激酶的活化和下游信號的傳導(dǎo)[6]，阻斷因表皮生長因子對EGFR的刺激而導(dǎo)致的癌細(xì)胞增殖，達(dá)到誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，發(fā)揮抗腫瘤作用的目的。

雖然這類酪氨酸激酶抑制劑對NSCLC有較好的療效，但由于抗藥性的產(chǎn)生，這類抑制劑的功效非常有限。目前已查明， EGFR 790號位點(diǎn)上的蘇氨酸(T)被蛋氨酸(M)取代(T790M)，是產(chǎn)生上述抗藥性的重要機(jī)制。T790M突變導(dǎo)致TKI與EGFR結(jié)合時(shí)產(chǎn)生空間位阻或者增加與EGFR與ATP的親和力，使得這類可逆性結(jié)合的競爭性抑制劑的抗癌效果大大減弱[7]。因此需要開發(fā)新的藥物來克服這種抗藥性。針對EGFR T790M突變的不可逆抑制劑，能夠與保守的EGFR Cys797巰基上的硫原子發(fā)生共價(jià)相互作用，產(chǎn)生不可逆的抑制作用[8]，克服上述耐藥性。目前已經(jīng)開發(fā)了一些具有生物活性的喹啉/喹唑啉類等骨架的不可逆抑制劑[9]，有的已進(jìn)入了臨床研究階段。但這些化合物在臨床上表現(xiàn)并不令人滿意[10-13]。因此，針對EGFR的不可逆抑制劑的研究，還有待進(jìn)一步深入。

基于此，Zhou等[14]針對EGFR T790M開發(fā)了一類非喹啉/喹唑啉骨架的新型不可逆抑制劑，如圖1所示。在對PC9 GR細(xì)胞株[14-16]的體外實(shí)驗(yàn)中，這類WZ系列的抑制劑表現(xiàn)出強(qiáng)勁的抗癌效果。WZ系列的抑制劑的抗癌活性，比已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的不可逆抑制劑HKI-272[14, 17-18]，還要高100多倍[14]。為什么WZ系列的抑制劑有如此高的抗癌活性呢？為了探尋在其核心骨架結(jié)構(gòu)與HKI-272的骨架結(jié)構(gòu)有所差異的表象之外的內(nèi)在因素，從更深層面研究EGFR的不可逆抑制劑，筆者嘗試用密度泛函理論(DFT)對上述不可逆抑制劑進(jìn)行研究。

HKI-272

WZ3146

WZ4002

WZ8040

SerialNumberHKI?272WZ3146WZ4002WZ8040elementΔqelementΔqelementΔqelementΔq1C-0．097C-0．001C-0．004C-0．0622C0．017N-0．033N-0．030N-0．0313C-0．002C-0．031C-0．022C0．0014N-0．057N-0．017N-0．018N-0．0615C-0．022C-0．075C-0．066C-0．0716C-0．028C-0．019C-0．010C0．0177N-0．017O-0．008O-0．008S-0．0538C0．013C-0．004C-0．006C-0．0059C-0．008C-0．017C-0．015C-0．01010C-0．008C-0．053C-0．057C-0．05411C-0．004C-0．022C-0．019C-0．00812C0．000C-0．011C-0．014C-0．01413C-0．023C-0．020C-0．024C-0．03514C0．007N-0．003N-0．004N-0．00215O-0．008C-0．075C-0．081C-0．06916Cl-0．027C-0．044C-0．051C-0．04317N-0．085C-0．135C-0．147C-0．12818C0．005O-0．081O-0．085O-0．07619C-0．003N-0．007N-0．009N-0．01120C-0．031C0．003C0．006C0．01321C-0．001C-0．007C0．004C-0．00922N-0．024C-0．028C-0．028C-0．01823C-0．014C-0．003C-0．008C0．00224C-0．013C0．003C-0．014C0．00425C-0．067C-0．022C-0．003C-0．01426C-0．020N-0．006N-0．006N-0．00327C-0．031C-0．001C-0．001C-0．00128C-0．043N-0．002N-0．003N0．00029O-0．011C0．001C0．000C0．00230N0．004C0．004C0．003C0．00431C-0．043C0．000C0．001C-0．00132C-0．001C0．003C0．003C0．00333C-0．066Cl-0．039Cl-0．039Cl-0．04034C0．009H-0．012H-0．010H-0．01135N0．006H-0．013H-0．013H-0．01336C0．006O-0．00137C0．004C0．00438O-0．03539C0．00240C0．00541H-0．01542H-0．012

注: 除分子中的極性氫原子外，其余氫原子上的電荷變化未列出；

表中突出顯示的C原子對應(yīng)于圖1中箭頭所指β位烯鍵碳原子。

1 計(jì)算方法

圖1所示的抑制劑的三維結(jié)構(gòu)，用以下方法得到。首先，用MarvinSketch(http://www.chemaxon.com)構(gòu)建其三維結(jié)構(gòu)并在分子力學(xué)水平用MMFF94力場[19]優(yōu)化；然后將優(yōu)化后的結(jié)構(gòu)經(jīng)hyperchem (http://www.hyper.com)在半經(jīng)驗(yàn)水平選用AM1[20]方法依次用Steepest Descent和Fletcher-Reeves算法進(jìn)一步優(yōu)化；最后用Gaussian 03[21]在B3LYP/6-31G(d)理論水平優(yōu)化直到收斂。在上述優(yōu)化結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，用GaussView 3.09繪制分子軌道圖，并在相同理論水平分別作在電中性時(shí)和在帶一個(gè)單位負(fù)電荷時(shí)的NBO分析，計(jì)算其NBO電荷分布。

將上述優(yōu)化后的WZ3146、WZ4002和WZ8040，用omega2 為其產(chǎn)生構(gòu)象，最大構(gòu)象數(shù)設(shè)為2000。將T790M EGFR的晶體結(jié)構(gòu) (PDB ID:3IKA[14]) 用FRED_Receptor2.5處理。選擇恰當(dāng)?shù)拇蚍趾瘮?shù)，重現(xiàn)WZ4002在T790M EGFR結(jié)合位點(diǎn)中的構(gòu)象，然后用同樣的打分策略，再將WZ3146和WZ8040對接到T790M EGFR結(jié)合位點(diǎn)。

2 結(jié)果與討論

不可逆抑制劑與T790M EGFR間的相互作用，至少有兩點(diǎn)值得關(guān)注。其一是抑制劑的化學(xué)反應(yīng)位點(diǎn)。因?yàn)椴豢赡嬉种苿⑴cEGFR中保守的Cys797殘基側(cè)鏈上的巰基硫原子發(fā)生Michael加成反應(yīng)[17]。在圖1所示的不可逆抑制劑中，該位點(diǎn)是分子中丙烯酰胺部分的β位烯鍵碳原子(圖中上方箭頭所指)。其二是不可逆抑制劑中，將與EGFR結(jié)合位點(diǎn)鉸鏈區(qū)(hinge region)中的Met793形成氫鍵的原子的荷電狀況。與Met793形成氫鍵是EGFR抑制劑的基本且重要的特征[14, 18, 22]。

2.1 抑制劑反應(yīng)位點(diǎn)的電荷變化

對于一個(gè)含有N個(gè)電子的分子，以同一幾何結(jié)構(gòu)分別計(jì)算其電中性時(shí)的NBO電荷分布和帶一個(gè)單位負(fù)電荷(N+1個(gè)電子)時(shí)的NBO電荷分布，從二者電荷分布的變化中可以發(fā)現(xiàn)，電荷分布變化越大的原子，越有可能成為參與親電反應(yīng)的位點(diǎn)[23]。對所研究的4個(gè)不可逆抑制劑做上述計(jì)算，所得電荷分布變化情況見表1。

表2 EGFR T790M不可逆抑制劑的抗癌活性[14]和氫鍵受體電荷分布數(shù)據(jù)

如表1所示，在WZ系列所有不可逆抑制劑中，電荷變化最大的都是丙烯酰胺部分的β位烯鍵碳原子(對應(yīng)于表1中編號17的碳原子或圖1中箭頭所指碳原子)，變化值在0.13左右。實(shí)際情況是，EGFR中保守的Cys797殘基側(cè)鏈上的巰基硫原子，向抑制劑中丙烯酰胺部分的β位烯鍵碳原子發(fā)動親核進(jìn)攻，發(fā)生Michael加成反應(yīng)。計(jì)算結(jié)果與實(shí)際情況是一致的。而在不可逆抑制劑HKI-272中，其β位烯鍵碳原子(對應(yīng)于表1中的編號33的碳原子)上的電荷雖然也有較大的變化(變化值為0.066)，但該原子不是整個(gè)分子中電荷變化最大的原子。這可能意味著，該分子的β位烯鍵碳原子依然存在著被EGFR中保守的Cys797殘基側(cè)鏈上的巰基硫原子親電進(jìn)攻的可能，但該碳原子參與Michael加成反應(yīng)的能力，遠(yuǎn)不如WZ系列抑制劑中的同類碳原子。這也恰好對應(yīng)于HKI-272的抗腫瘤活性遠(yuǎn)低于WZ系列抑制劑的抗腫瘤活性的實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象(見表2)。

2.2 氫鍵受體的電荷分布

與EGFR結(jié)合位點(diǎn)鉸鏈區(qū)中的Met793形成氫鍵，是不可逆抑制劑的基本且重要的特征[14, 18, 22]。參與形成氫鍵、為Met793的氨基極性H提供氫鍵受體的，是圖1中箭頭所指的N原子。對抑制劑在B3LYP/6-31G(d)// B3LYP/6-31G(d)理論水平做NBO電荷分析，其氫鍵受體N原子上的電荷數(shù)據(jù)，見表2。

氫鍵的本質(zhì)是靜電相互作用。氫鍵受-供體間的電荷差異越大，距離越近，氫鍵的作用強(qiáng)度也越大。表2數(shù)據(jù)表明，HKI-272分子中氫鍵受體N原子的NBO電荷為-0.47，而WZ系列抑制劑中氫鍵受體N原子的NBO電荷均在-0.53左右?？梢酝茢?，在相同作用距離的情況下WZ系列抑制劑與T790M EGFR間的氫鍵作用將強(qiáng)于HKI-272與T790M EGFR間的氫鍵相互作用。這種推測與實(shí)驗(yàn)結(jié)果是一致的。如圖2所示，實(shí)驗(yàn)測定WZ-4002與T790M EGFR間形成的氫鍵受-供體間距離[14]為2.030 nm，而與HKI-272間形成的氫鍵受-供體間距離[18]為2.151 nm。

(a)(b)(c)(d)

圖2 T790M EGFR與(a)HKI-272 (PDB ID:2JIV[18])、 (b) WZ4002 (PDB ID:3IKA[14])、(c)WZ3146、(d)WZ8040間的相互作用圖。 (注：(b)、(c)、(d)中的棒狀分子為分子對接構(gòu)象；線狀分子則為WZ4002在T790M EGFR中的實(shí)驗(yàn)測定構(gòu)象)

WZ系列抑制劑與T790M EGFR間的氫鍵相互作用更強(qiáng)這一點(diǎn)，也與WZ系列抑制劑的抗癌活性遠(yuǎn)強(qiáng)于HKI-272相對應(yīng)。不僅如此，4個(gè)不可逆抑制劑的抗腫瘤活性的對數(shù)值還與對應(yīng)分子中氫鍵受體N原子上的NBO電荷分布間，高度相關(guān)。這在一定程度上意味著，不可逆抑制劑與T790M EGFR間的氫鍵相互作用，對抑制劑的抑制功效有很大的貢獻(xiàn)。

2.3 相關(guān)原子軌道對LUMO分子軌道的貢獻(xiàn)

2個(gè)方面的因素促使筆者從分子軌道的角度來討論這個(gè)問題。1)抑制劑中嘧啶環(huán)或喹啉環(huán)上的氮原子作為氫鍵受體(圖1下方箭頭所指)與T790M EGFR中的Met793骨架氮上的氫形成氫鍵(如圖2所示)。2)這些不可逆抑制劑作為親電試劑與T790M EGFR中保守的Cys797殘基側(cè)鏈巰基硫原子發(fā)生Michael加成反應(yīng)，產(chǎn)生C-S共價(jià)結(jié)合。無論是作為親電試劑還是作為氫鍵受體，都有接受電子轉(zhuǎn)移到傾向。因此，從各抑制劑的LUMO分子軌道圖中，可以直觀地觀測到相關(guān)原子對分子軌道貢獻(xiàn)的信息。

圖3 是各抑制劑的LUMO分子軌道圖。從圖中(上方箭頭所指)可以看到，每個(gè)抑制劑分子中丙烯酰胺部分的β位烯鍵碳原子的2P軌道，都對整個(gè)分子的LUMO分子軌道有貢獻(xiàn)。但是，在WZ系列抑制劑中，β位烯鍵碳原子的2P軌道對LUMO分子軌道的貢獻(xiàn)大，而在HKI-272分子中，這種貢獻(xiàn)則小得多。這種差異，與它們的抗腫瘤活性間的差異是一致的。

考察抑制劑中氫鍵受體原子對分子LUMO軌道的貢獻(xiàn)，也觀察到同樣的現(xiàn)象。HKI-272分子中喹啉環(huán)上氮原子的2P軌道對LUMO分子軌道的貢獻(xiàn)(圖2下方箭頭所指)很小，而在WZ系列抑制劑中，嘧啶環(huán)上氫鍵受體氮原子(圖2下方箭頭所指)的2P軌道對LUMO分子軌道的貢獻(xiàn)則大得多。這也與WZ系列抑制劑的抗腫瘤效果遠(yuǎn)優(yōu)于HKI-272相對應(yīng)。

HKI-272

WZ3146

WZ4002

WZ8040

3 結(jié)語

不可逆抑制劑與T790M EGFR中保守的Cys790殘基發(fā)生Michael加成反應(yīng)。抑制劑中的親電反應(yīng)位點(diǎn)與Cys790殘基側(cè)鏈上的巰基硫原子形成共價(jià)鍵。用密度泛函理論(DFT)在B3LYP/6-31G(d)計(jì)算水平上對T790M EGFR不可逆抑制劑HKI-272及WZ系列不可逆強(qiáng)效抑制劑進(jìn)行了研究。利用NBO電荷的變化分析了分子中反應(yīng)位點(diǎn)參與Michael加成反應(yīng)的能力。結(jié)果表明， HKI-272分子中的親電反應(yīng)位點(diǎn)(丙烯酰胺部分的β位烯鍵碳原子)參與Michael加成反應(yīng)的能力，遠(yuǎn)不如WZ系列抑制劑中的同類碳原子。這與HKI-272的抗腫瘤活性遠(yuǎn)低于WZ系列抑制劑的抗腫瘤活性的實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象相對應(yīng)。

抑制劑分子提供氫鍵受體，與EGFR Met793的氨基極性H形成氫鍵。對抑制劑分子的NBO電荷分析表明，WZ系列抑制劑中參與形成氫鍵的氫鍵受體N原子所帶負(fù)電荷，均多于HKI-272分子中的相應(yīng)N原子所帶負(fù)電荷。而且，氫鍵受體N原子所帶負(fù)電荷與抑制劑的抗腫瘤活性高度正相關(guān)。

抑制劑分子的LUMO分子軌道圖顯示，HKI-272分子中參與Michael加成反應(yīng)的丙烯酰胺部分的β位烯鍵碳原子2P軌道對LUMO分子軌道的貢獻(xiàn)，小于WZ系列分子中的相應(yīng)β位烯鍵碳原子2P軌道對相應(yīng)分子的LUMO軌道的貢獻(xiàn)。HKI-272分子中參與形成氫鍵的氫鍵受體N原子的2P軌道對LUMO軌道的貢獻(xiàn)，也小于WZ系列分子中的相應(yīng)受體N原子的2P軌道對相應(yīng)LUMO軌道的貢獻(xiàn)。

綜上所述，不可逆抑制劑參與Michael加成反應(yīng)的能力、與EGFR形成氫鍵的強(qiáng)弱等，都是影響抑制劑發(fā)揮抗腫瘤功效的重要因素。較之于HKI-272，WZ系列不可逆抑制劑能與EGFR形成更強(qiáng)烈的氫鍵相互作用，有更強(qiáng)的參與Michael加成反應(yīng)的能力，因而發(fā)揮出更強(qiáng)的抗腫瘤功效。

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ToRevealtheEssentialFactorsWhichAreDeterminantforthePotentAnti-tumorActivityofWZ-seriesIrreversibleInhibitorsagainstT790MEGFRbyEmployingDFTInvestigation

LEIKai,LIUXiangjun,CHENLijuan,YANGMingli,XIANGMingli

(State Key Laboratory of Biotherapy, West China Hospital, Sichuan University, Chengdu 610041,China)

WZ-series irreversible inhibitors are much more potent against T790M EGFR than HKI-272, one of the inhibitors currently under clinical development. All of them were investigated at the B3LYP/6-31G(d) level by employing G03 so as to reveal the essential factors vital for the potent antitumor activities of the WZ-series inhibitors. It was demonstrated that the WZ-series inhibitors are superior to HKI-272 in the capability to participate in Michael addition reaction. It could be speculated from the calculated results that the strength of H-bond formed between WZ-series inhibitors and T790M EGFR would be stronger than that between HKI-272 and the mutant EGFR. It is worth to note that the values of NBO charge of the H-bond donor in the inhibitors are highly relevant to the antitumor activities of the inhibitors.

EGFR; Irreversible Inhibitor; T790M Mutation; Density Functional Theory

2013-04-24

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目“原子和分子團(tuán)簇的局域-離域極化理論模型及其應(yīng)用”(批準(zhǔn)號：20873088)

雷凱(1988- )，男(漢族)，山東泰安人，在讀碩士研究生，研究方向：分子模擬與計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)。

O621.1

A

2095-5383(2013)02-0001-05