吉西他濱聯(lián)合順鉑二線治療晚期復(fù)發(fā)性卵巢癌的臨床療效

蔡芳 王苗 尹先哲

卵巢癌是常見的婦科惡性腫瘤之一，死亡率居婦科惡性腫瘤之首，嚴重威脅婦女的健康。盡管含鉑類為主的方案治療卵巢癌初治緩解率較高，但約有60%～70%的患者會復(fù)發(fā)［1］。復(fù)發(fā)性卵巢癌常表現(xiàn)出對化療藥物耐藥的生物學(xué)特征，復(fù)發(fā)性卵巢癌對化療的敏感性與復(fù)發(fā)癌灶大小、位置、一線化療后腫瘤無進展時間(PFI)等因素有關(guān)［2］，為了提高患者的生存期及生活質(zhì)量，學(xué)術(shù)界一直在探討新的化療藥物、藥物劑量、劑型及聯(lián)合化療方案。如何提高復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的生存率和生活質(zhì)量是困擾腫瘤醫(yī)生的難題。近幾年來，隨著化療藥物的研究進展，吉西他濱作為二線藥物治療卵巢癌顯示了一定的療效，作者應(yīng)用GP方案二線治療22例晚期復(fù)發(fā)卵巢癌患者，現(xiàn)結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2009年9月～2011年6月本院22例復(fù)發(fā)卵巢癌患者，均經(jīng)手術(shù)后病理學(xué)檢查確診為上皮性卵巢癌，年齡33～65歲，中位年齡45歲;其中Ⅲ期12例，Ⅳ期9例，所有患者以前均接受過含鉑類的化療，停止抗癌治療1個月以上者;肝、腎功能及血常規(guī)在正常范圍;預(yù)期生存期＞3個月;KPS＞70分。征得家屬及患者同意，化療前簽署“病情告知書”和“化療同意書”。

1.2 研究方法 對符合入組條件的患者采取以下治療方案:GEM 1000 mg/m2d1，8靜脈給藥，DDP 75 mg/m2d1靜脈給藥，每21 d重復(fù)?；熐昂髴?yīng)用胃復(fù)安、地塞米松及5-HT受體阻滯劑預(yù)防嘔吐，化療后水化2 d，以減輕腎毒性?；熃Y(jié)束后7～10 d若白細胞降低，應(yīng)用GM-CSF 150 μg/d，直至白細胞升至正常。21 d為1周期，化療2個周期后評價療效及安全性，若患者出現(xiàn)IV度骨髓抑制不良反應(yīng)，下一療程吉西他濱減量25%。所有患者在每個療程前均行婦科檢查和肝腎功能、血清CA125、心電圖、超聲、CT等檢查，正常則按時進行下一個周期化療，否則延期給藥。

1.3 療效評價 采用WHO實體瘤可測量病變療效評定標(biāo)準(zhǔn)［3，4］和卵巢癌 CA125 療效判斷標(biāo)準(zhǔn)［5］，若患者同時具有可測量病灶及 CA125指標(biāo)，則按先發(fā)生者評價。生活質(zhì)量采用KPS評分標(biāo)準(zhǔn)，增加10分以上為改善，減少10分以內(nèi)為穩(wěn)定，減少10分以上者為下降。實體瘤療效評定標(biāo)準(zhǔn):完全緩解(CR):疼痛消失，病灶消失3個月以上;部分緩解(PR):病灶體積縮小50%達3個月以上;穩(wěn)定(SD):轉(zhuǎn)移病灶和腹水未見明顯增多;進展(PD):轉(zhuǎn)移病灶增多，腹水癥狀進一步加重。CA125評價標(biāo)準(zhǔn)包括:完全緩解(CR):CA125降至正常，持續(xù)時間大于4周;部分緩解(PR):CA125下降大于治療前的50%，持續(xù)時間大于4周;穩(wěn)定(SD):CA125下降小于治療前的50%，或上升小于治療前的25%;進展(PD):CA125上升大于治療前的50%。以CR+PR計算有效率(RR)，以 CR+PR+SD計算疾病控制率(DCR)。

1.4 不良反應(yīng)［3，4］按照 WHO抗癌藥物常見毒性分級標(biāo)準(zhǔn)(0～Ⅳ度)對不良反應(yīng)進行評價。

2 結(jié)果

2.1 近期療效觀察 如表1所示，所有患者均完成2個周期以上的治療，均可評價療效。其中CR 2例(9.1%)，PR 4例(18.2%)，SD 10例(45.5%)，PD 6例(27.3%);總的有效率為27.3%，疾病控制率72.7%。

表1 近期療效分析［n，%］

表2 吉西他濱聯(lián)合順鉑化療的不良反應(yīng)(例)

2.2 不良反應(yīng) 不良反應(yīng)統(tǒng)計結(jié)果如表2所示。主要為骨髓抑制、胃腸道不良反應(yīng)。其他毒副反應(yīng)發(fā)生率低，且均為輕度。白細胞細胞減少嚴重者，經(jīng)G-CSF治療后中性粒細胞計數(shù)恢復(fù)正常，不影響繼續(xù)用藥。骨髓抑制較常見，其中治療組白細胞減低發(fā)生率為19例(86.4%)，主要為I/II度;胃腸道反應(yīng)(惡心、嘔吐)發(fā)生率為20例(90.9%)，治療期間給予對癥處理化療結(jié)束后緩解;肝功能異常均為轉(zhuǎn)氨酶升高，無血清膽紅素升高?？赡嫘灾車窠?jīng)炎2例，表現(xiàn)為肢端感覺異常，遇冷加重，治療結(jié)束后可自行恢復(fù)。

2.3 生活質(zhì)量比較 如表3所示，治療前KPS評分為40、50、60、70 和80 分以上者分別為 3、7、5、4 和 3 例，治療后則分別為0、2、4、10和6例;治療后KPS評分較治療前患者生活質(zhì)量明顯提高。

表3 治療前后KPS評分(例)

3 討論

卵巢癌是女性生殖器最常見的惡性腫瘤之一，雖然一線化療反應(yīng)率可達60%～80%，但仍有60%～70%于治療后3年內(nèi)復(fù)發(fā)［1］。卵巢癌患者一旦復(fù)發(fā)治愈的可能性極小［5］，國內(nèi)外學(xué)者一致認為復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療是姑息性的，以延長患者生命、減輕痛苦、提高生活質(zhì)量為目的。復(fù)發(fā)性卵巢癌以化療為主要治療，有效的二線化療是治療的關(guān)鍵，故設(shè)計出安全、有效且讓患者易于接受的治療方案從而顯著提高復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的生存率及生活質(zhì)量是亟待解決的問題。

吉西他濱(gemcitabine hydrochloride)是一種阿糖胞苷類似物，屬于新型抗嘧啶核苷酸代謝化療藥物，屬細胞周期特異性抗代謝類藥物，主要作用于DNA合成期的腫瘤細胞，即S期細胞。在一定條件下，可以阻止G1期向S期的進展，具有抗瘤譜廣、作用機制獨特、毒性反應(yīng)低、與其他化療藥物無交叉耐藥且毒性反應(yīng)無疊加等特點。諸多臨床研究證實含吉西他濱組成的方案在進展期卵巢癌腫瘤的二、三線治療中已經(jīng)初步顯示出其滿意的效果。臨床實驗報道吉西他濱聯(lián)合順鉑無論在體外或體內(nèi)均有抗腫瘤協(xié)同作用，并能逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞對順鉑的耐藥性，Tewari等［6］報道吉西他濱聯(lián)合順鉑治療的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的有效率高達64%，Bozas等［7］報道聯(lián)合順鉑雙周療法的總緩解率為 31.5%;朱筧青等［8］評估了鹽酸吉西他濱聯(lián)合順鉑治療復(fù)發(fā)性卵巢癌的療效及毒性，確定鹽酸吉西他濱加順鉑是治療復(fù)發(fā)性卵巢癌的有效方案，不僅可用于鉑類敏感患者，也可用于鉑類耐藥患者，其毒性可以接受。

本研究中，作者采用吉西他濱聯(lián)合順鉑治療復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，取得良好的療效，總的有效率為27.3%，疾病控制率72.7%。治療后KPS評分較治療前患者生活質(zhì)量明顯提高。吉西他濱的臨床耐受性好，主要為骨髓抑制、胃腸道不良反應(yīng)。其他非血液及消化道系統(tǒng)毒性更少見且輕微。白細胞減少嚴重者，經(jīng)G-CSF治療后中性粒細胞計數(shù)恢復(fù)正常，不影響繼續(xù)用藥。骨髓抑制較常見，其中治療組白細胞減低發(fā)生率86.4%，主要為Ⅰ-Ⅱ度;胃腸道反應(yīng)(惡心、嘔吐)發(fā)生率為90.9%，這與 Tewari和 Bozas等［6、7］報道的臨床療效及不良反應(yīng)一致。

二線治療的目標(biāo)是維持疾病的穩(wěn)定和患者較好的身體狀態(tài)。本研究結(jié)果表明，吉西他濱聯(lián)合順鉑治療晚期復(fù)發(fā)性卵巢癌療效確切，耐受性好，生活質(zhì)量提高，近期有效率及疾病控制率都得到改善，是值得臨床推廣的二線方案。

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