吡唑啉衍生物的合成及應(yīng)用研究進展

王 杰，補朝陽，黎桂輝，李勇喆，任鐵鋼*

(1.河南大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院，河南 開封 475004； 2.新鄉(xiāng)學(xué)院 化學(xué)化工學(xué)院，河南 新鄉(xiāng) 453000； 3.河南大學(xué) 特種功能材料教育部重點實驗室，河南 開封 475004)

吡唑啉衍生物是一類非常重要的含氮五元雜環(huán)化合物，其衍生物在醫(yī)藥和農(nóng)藥等方面有著優(yōu)良的生物活性和重要的應(yīng)用，它們具有殺滅真菌[1]、抗菌[2]、抑制免疫[3]、抗病毒[4]以及殺滅軟體動物[5]等的功能. 如1-乙?；?3,5-二芳基-2-吡唑啉能抑制單胺轉(zhuǎn)化酶[6]的合成；OZDEMIR等人[7]合成了一些1-(4-苯基-2-噻唑基)-3-(2-噻吩基)-5-芳基-2-吡唑啉衍生物，發(fā)現(xiàn)它們對埃希氏菌屬，葡萄狀球菌，沙門氏菌等都表現(xiàn)出強烈的抗菌活性. 而且由于吡唑啉環(huán)1-位上的N原子是該分子作為電荷轉(zhuǎn)移化合物的電子供給源，而3-位上的C原子則為電子接收部位,1,3-位連有芳基時可構(gòu)成較大的π共軛體系，如果適當改變?nèi)〈蓟噙B的基團，就會改變其推-拉電子的能力，那么將對該化合物的光學(xué)特性產(chǎn)生較大的影響[8]. 因此，近年來對有關(guān)吡唑啉衍生物的光物理和光化學(xué)的特性的研究受到普遍的關(guān)注. 這類化合物還普遍應(yīng)用于紡織品的熒光增白劑[9-10]、熒光探針[11]、染料[12]、電致發(fā)光材料[13]、光活化除草活性劑[14]以及照相顯影[15]等行業(yè). 如1, 3, 5-三芳基-2-吡唑啉具有很好的熒光產(chǎn)率和藍色發(fā)光特性，可用作紡織品的熒光增白劑. 總之，吡唑啉衍生物應(yīng)用領(lǐng)域越來越廣泛，發(fā)展前景也越來越廣闊，對吡唑晽化合物的研究也顯得越來越重要.

1 吡唑啉衍生物的合成

1.1 合成吡唑啉衍生物的傳統(tǒng)方法及機理

合成吡唑啉衍生物的傳統(tǒng)方法一般有以下幾種：(1)肼類與α,β-不飽和酮的縮合反應(yīng)；(2)肼類與β-氯酮的取代縮合反應(yīng)；(3)1,3-極性加成反應(yīng)；(4)肼類與曼尼希堿的反應(yīng)；(5)1-苯基吡唑與重氮鹽的反應(yīng)；(6)吡唑的還原. 在以上的合成方法中，第一種方法較為普遍，簡單易行，而且產(chǎn)率較高. 其中較為典型的是α,β-不飽和羰基化合物與肼類的縮合環(huán)化反應(yīng)及1,3-偶極環(huán)加成等.

其合成機理一般也有以下幾種：(1)在冰乙酸催化下，苯肼的α-氮原子與烯酮的β-烯碳進行1,4-加成后，β-氨基與羰基原子發(fā)生分子內(nèi)關(guān)環(huán)，生成吡唑啉化合物；(2)β-氯代乙烯基酮(RCOCH=CHCl)是一種酰氯的插烯化合物，分子中含有羰基及高度活性的氯原子，能夠與親核試劑肼類化合物反應(yīng)，可以得到吡唑啉化合物；(3)重氮化合物與親偶極體烯烴發(fā)生1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)，則反應(yīng)產(chǎn)物是吡唑啉化合物；(4)曼尼希堿是一種含有羰基的胺，而肼類是親電試劑，兩者能夠發(fā)生親電反應(yīng)；(5)吡唑結(jié)構(gòu)中如果氮原子上氫原子被烷基或芳基取代，那么它與重氮鹽反應(yīng)時容易被還原成吡唑啉衍生物；(6)吡唑衍生物可以通過還原氨基-吡唑的重氮化產(chǎn)物得到, 傳統(tǒng)還原重氮鹽的方法主要是采用紫外光催化或NaBH4還原，現(xiàn)在利用Cu可直接還原吡唑重氮鹽或重氮化合物生成相應(yīng)的吡唑啉衍生物.

其中α,β-不飽和羰基化合物與肼及衍生物縮合環(huán)化成β-吡唑啉是一種簡單可行，方便有效的合成方法. 這種方法一般是先形成腙中間體，然后在酸或堿催化的條件下環(huán)化成2-吡唑啉化合物. 其合成路線見圖1.

圖1 2-吡唑啉化合物的合成路線Fig.1 Synthetic route of 2-pyrazoline compounds

而1,3-偶極環(huán)加成與Diels-Alder反應(yīng)有某些相似之處，它們都是立體專一的同向加成反應(yīng)，即為協(xié)同反應(yīng). 例如腈亞胺是一種常見的1,3-偶極分子，它被廣泛地用于構(gòu)建雜環(huán)體系. VENKATA 等用重氮甲烷合成了含硫的吡唑啉，在重氮甲烷不過量的情況下，得到的是單吡唑啉環(huán)和雙吡唑啉環(huán)的混合物[16].

然而在合成吡唑啉衍生物的過程中，為了提高產(chǎn)物的收率，有很多方面需要我們考慮，例如溫度和溶劑等. 實驗發(fā)現(xiàn)溶劑與溫度等實驗條件對產(chǎn)物的收率有影響，所以需要選擇合適的溫度和溶劑才能夠使反應(yīng)順利進行，從而有效地合成目標化合物. LEVAI課題組系統(tǒng)地研究并合成了一系列的吡唑啉化合物后發(fā)現(xiàn)，絕大部分目標產(chǎn)物都是在乙酸或者丙酸中回流得到的. 一般情況下，合成吡唑啉衍生物都選擇在乙酸、丙酸、乙醇等溶劑中加熱回流下進行[17]，這是因為乙酸、丙酸等溶劑在反應(yīng)中既是很好的溶劑又可以充當催化劑. 雖然不同的溶劑對反應(yīng)有不同的影響，但是這種方法簡便易于操作，更重要的是在此條件下反應(yīng)產(chǎn)率較高，因此是一種行之有效的方法.

1.2 微波輔助合成吡唑啉衍生物的方法

自從1986年GDYE等人將微波應(yīng)用于有機反應(yīng)以來，微波在有機合成中的應(yīng)用受到了人們的廣泛關(guān)注. 同時人們發(fā)展了微波促進下的無溶劑有機反應(yīng). 在無溶劑有機反應(yīng)中，將有機物附著于無機載體(硅膠、黏土)中，由于無機載體不吸收微波，不阻礙微波的傳導(dǎo)，而吸附在這些無機載體表面的有機物卻強烈地吸收微波，從而使這些吸附著的分子被激活而參加反應(yīng). 無溶劑有機反應(yīng)還可以在敞開容器中進行，因此又可以避免密閉高壓可能引起的爆炸. 隨著進一步的研究，微波輻射無溶劑合成越來越顯示出其反應(yīng)迅速、后處理簡單、污染小、安全、高產(chǎn)率、選擇性好等優(yōu)點，是發(fā)展綠色化學(xué)的一個有效途徑. 廖永等[18]用微波法合成了1,3-二苯基吡唑啉類化合物，此法不僅可縮短反應(yīng)時間,而且產(chǎn)率也有明顯提高. 而VIMESH等人則利用K2CO3或堿性Al2O3作為載體，通過微波在無溶劑，650 W功率條件下合成了含氟的吡唑啉衍生物，反應(yīng)在幾分鐘內(nèi)完成，產(chǎn)率比經(jīng)典的加熱方法提高55%. 其合成路線見圖2.

圖2 含氟吡唑啉化合物的合成路線Fig.2 Synthetic route of fluoride pyrazoline compounds

2 吡唑啉衍生物的應(yīng)用研究現(xiàn)狀

自從20世紀70年代初MULDER等人[19]報道了吡唑啉的合成和它的殺蟲活性，在80年代研制出高效低毒殺蟲劑RH3421以來，該類化合物的合成與應(yīng)用引起了人們的廣泛關(guān)注. 如張耀謀等人[20]合成了5個三芳基取代-2-吡唑啉化合物，首次研究了這類化合物對稗草的光活化除草作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)它們具有較好的光活化除草活性. 而ANKHIWALA等人[21]報道了某些取代的吡唑啉化合物具有優(yōu)良的殺菌活性. 從此，吡唑啉類化合物及其衍生物的研究在許多領(lǐng)域得到了快速發(fā)展，為社會的各方面發(fā)展作出了巨大的貢獻.

2.1 吡唑啉衍生物在農(nóng)藥方面的應(yīng)用

吡唑啉環(huán)是構(gòu)成許多具有不同生物活性農(nóng)藥的重要結(jié)構(gòu)單元，而在環(huán)上不同位置引入不同的取代基能夠顯著地影響它的生物活性. 根據(jù)有關(guān)實驗證實，由α-三唑-β-烷氧基芳酮與肼類合成的3,4-二取代基吡唑啉化合物和在1-位上引入硫脲結(jié)構(gòu)生成的1-硫脲吡唑啉化合物均具有很好的抗煙草病毒的活性；3,4-二取代基吡唑啉化合物還具有促進黃瓜苗生根的激素活性；1-硫脲吡唑啉化合物也有不同程度的除草活性. 研究發(fā)現(xiàn)1-芳基吡唑化合物大多具有殺蟲殺螨活性，如法國羅納-普朗克公司開發(fā)的銳勁特等. 有除草活性的1-芳基吡唑化合物的芳基可以是取代芳基，也可以是吡啶、嘧啶等雜環(huán). 目前開發(fā)并廣泛應(yīng)用的主要有以下幾類：(1)磺酰(脲)基吡唑衍生物，如1982年日本日產(chǎn)公司開發(fā)的吡嘧磺隆是ALS 酶抑制劑，以10～40 g/hm2劑量用于移栽或直播水稻田，防除闊葉雜草和莎草；(2)取代芳基吡唑衍生物，如1993 年日本農(nóng)藥公司和法國羅門哈斯公司合作開發(fā)的pyraflufen-ethyl (ET-751)[22]與1994 年美國孟山都公司與德國巴斯夫公司共同開發(fā)的異丙吡草胺[23-24]；(3)4-酰芳基吡唑衍生物，日本三菱公司開發(fā)的吡草酮、1980 年日本三共化學(xué)公司開發(fā)的吡唑特[25-26]與1982 年日本石原產(chǎn)業(yè)化學(xué)公司研究開發(fā)的芐草唑[27]是這類除草劑的代表；(4)吡唑酰胺類衍生物，如吡氰草胺；(5)吡唑基吡唑衍生物，如1994 年安萬特公司開發(fā)的雙唑草腈[28]. 在1988年杜邦公司開發(fā)了一類吡唑啉系列化合物作為高效殺蟲劑的先導(dǎo)化合物，而Philips-Duphar公司開發(fā)的滅蟲唑(PH6041)具有優(yōu)良的殺蟲活性，其4-位上的苯基取代物——滅幼唑(PH6042)則活性更高.

2.2 吡唑啉衍生物在醫(yī)藥方面的應(yīng)用

研究發(fā)現(xiàn)許多吡唑啉的衍生物都有較強的藥理活性，所以該類化合物作為藥物應(yīng)用有著廣闊的前景. 如有些吡唑啉衍生物對由單氨氧化酶比例失調(diào)引起的疾病的治療研究具有重要的意義，有些具有抗高血壓和抗抑郁活性的藥物分子具有吡唑啉結(jié)構(gòu)單元. 有些該類化合物具有顯著的抗炎、止痛、抗菌殺菌、潛在的細胞毒素試劑等活性，因此最近幾年合成不同的吡唑啉雜環(huán)體系一直是研究工作者關(guān)注的熱點. OZDEMIR 等人[29]合成了12種1-苯基，1-硫代甲?；?-N-取代硫代甲?；?3-(2-呋喃基)-5-苯基/(2-呋喃基)-2-吡唑啉衍生物，研究發(fā)現(xiàn)這類化合物具有抗癲癇活性；PALASKA等人[30]合成了10種新的3,5-二苯基-2-吡唑啉衍生物，研究發(fā)現(xiàn)這類化合物具有良好的抗抑郁癥活性；KAPLANCIKLI等人[31]合成的1-[(苯基噁唑/苯并咪唑-2-基)硫代乙?；鵠吡唑啉衍生物具有很好的鎮(zhèn)痛抗炎活性；STIRRETT等人[32]合成了一些以鐵為載體的小分子吡唑啉衍生物，發(fā)現(xiàn)它們能夠抵抗結(jié)核分枝桿菌和鼠疫耶爾森氏菌.

2.3 吡唑啉衍生物的光電性能

吡唑啉及其衍生物是一類典型的有機生色基團和空穴傳輸基團，有完美的剛性共軛平面，發(fā)藍色熒光，離域性好，物化穩(wěn)定性高，是一類高量子效率的熒光增白劑, 同時此類化合物具有高電離勢, 因此作為空穴傳輸材料被廣泛地應(yīng)用在靜電復(fù)印等領(lǐng)域. 作為有機電致發(fā)光材料, 這類化合物具有良好的空穴傳輸性能和良好的藍光發(fā)光性能. 可以作為藍光發(fā)光材料和空穴傳輸材料. 但這類化合物的熔點與玻璃化溫度(tg)都較低不利于其作為電致發(fā)光材料的應(yīng)用. SANO T等人[ 33 ]設(shè)計吡唑啉的二聚體分子來提高了吡唑啉的熔點, 取得了很好的結(jié)果. 任鐵鋼等人[34-35]將吡唑環(huán)連接到卟啉分子的中位，設(shè)計合成了一系列的中位吡唑取代卟啉化合物，此類卟啉化合物發(fā)紅光，其熒光發(fā)射峰位于670nm左右，其熒光量子產(chǎn)率是四苯基卟啉的2～3倍，利用所合成的卟啉化合物制備的電致發(fā)光器件在發(fā)光性能方面得到了明顯的改善. 除了在電致發(fā)光領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用外，由于吡唑啉具有較高的熒光量子產(chǎn)率和較好的空穴傳輸特性，吡唑啉衍生物也是一種良好的光致發(fā)光材料，可用作有機非線性光學(xué)材料、光折變材料等，同時在熒光增白劑、激光染料、熒光染料、生物分析、跟蹤探測、藥物示蹤及太陽能捕集器等方面也得到了廣泛的應(yīng)用.

3 結(jié)論

吡唑啉衍生物廣泛應(yīng)用于農(nóng)藥，醫(yī)藥和非生物領(lǐng)域，由于該類化合物有著獨特的結(jié)構(gòu)，而且可以在雜環(huán)上引入不同的取代基，從而改變它的結(jié)構(gòu)與性質(zhì). 因此在農(nóng)藥、醫(yī)藥以及光電功能材料方面受到越來越多的關(guān)注，有機化學(xué)家們對吡唑啉衍生物的合成與應(yīng)用進行了大量的探索和研究，取得了很大的成就，但更為廣泛的關(guān)于此類化合物的結(jié)構(gòu)與其性能、應(yīng)用方面的研究還進行得不夠深入.

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