殼聚糖負載L-脯氨酸對水中不對稱Aldol反應的催化性能

趙文善，周大鵬，張和鳳，崔元臣*

(1. 河南大學 化學化工學院，河南 開封 475004； 2. 河南大學 科研處，河南 開封 475004)

以L-脯氨酸及其衍生物為代表的有機小分子催化劑用于不對稱Aldol、Michael等催化反應近年來倍受關注[1-7]. 有機催化劑相對于酶和含過渡金屬的手性催化劑具有許多優(yōu)點，如毒性較低、活性高和價格低廉等，因此普遍認為在不對稱合成中具有很好的應用前景. 但有機催化劑也存在許多不足之處，如用量大(物質的量分數一般在10%左右)、產物分離困難、難以重復再利用，于是聚合物負載的有機催化劑便應運而生. 聚合物負載催化劑具有較大的分子尺寸、不溶于一般溶劑，容易與產物分離，并且有望重復使用，因此近年來有關這方面的報道日益增多[8-10]. 殼聚糖[11]是一種含有氨基和大量羥基的天然陽離子型多糖，具有很好的親水性，價格低廉，具有生物可降解性. 因此，可以被用作載體制備環(huán)境友好的負載型催化劑. 之前我們合成了殼聚糖負載金屬鈀催作劑[12]，最近，我們又合成了殼聚糖負載L-脯氨酸催化劑(C-pro)[13]，并將其用于催化不對稱Aldol反應，考察了其在不同條件下的催化性能及重復使用性能.

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

主要試劑：殼聚糖(BR、成都市科龍化工試劑廠)；L-脯氨酸(BR、吉爾生化上海有限公司)；2-硝基苯甲醛(CP、Alfa Aesar試劑公司)；3-硝基苯甲醛、4-硝基苯甲醛(AR、國藥集團化學試劑有限公司)；芴甲氧羰琥珀酰亞胺(Fmoc-Osu、HPLC級、Alfa Aesar試劑公司). 薄層采用GF254硅膠板. 儀器：AVATAR-360型傅立葉紅外光譜儀(FT-IR, Nicolet公司，美國)、Bruker AVANCE 400M 超導核磁共振儀(Bruker公司，瑞士)、Agilent 1100 HPLC高效液相色譜儀(美國Agilent公司)(Daicel Chiralpak AD-H手性色譜柱).

1.2 催化劑的制備

稱取1.5 gL-脯氨酸、4.3 g Fmoc-Osu溶解于Na2CO3水溶液和THF中，攪拌48 h后反應結束，經后處理得到4.0 g(產率為91%)N-端以Fmoc-Osu保護的L-脯氨酸；再取上述產物3.36 g(約10 mmol)溶解于CH2Cl2中，40 ℃下與2 mL SOCl2反應使其酰氯化. 處理后取其3.0 g加入到30 mL 3%的殼聚糖醋酸溶液中，室溫攪拌20 min. 用稀NaOH調節(jié)溶液pH>7，反應液中出現絮狀懸浮物. 再劇烈攪拌24 h后，加入20 mL乙醇，靜置2 h. 過濾，用乙醇、丙酮充分洗滌后干燥，得到白色產物. 該產物在氨水中室溫攪拌24 h，脫去Fmoc-Osu保護基，過濾，用乙醇、丙酮充分洗滌后干燥，即得C-pro. 其合成流程示意圖見圖1.

圖1 殼聚糖負載L-脯氨酸的合成Fig.1 The synthesis of chitosan supported L-proline

1.3 催化劑用于催化Aldol反應

取代苯甲醛和丙酮的直接不對稱Aldol反應見圖2.

圖2 取代苯甲醛和丙酮的直接不對稱Aldol反應Fig.2 Direct asymmetric Aldol reaction of substituted benzaldehyde and acetone

取一定量的硝基苯甲醛、丙酮、催化劑和溶劑加入到50 mL的圓底燒瓶中，在特定溫度下攪拌，TLC監(jiān)測反應(V乙酸乙酯∶V石油醚= 1∶2.5). 反應結束后，用乙酸乙酯萃取(20 mL×3)反應液，有機相用無水硫酸鎂干燥，旋轉蒸發(fā)除去溶劑得到黏稠的液體粗產物. 用快速層析柱分離(V乙酸乙酯∶V石油醚= 1∶5)得到產物，真空干燥. 通過HPLC利用手性柱測定產率及對映選擇性(ee).

R-4-羥基-4-(p-硝基苯基)-2-丁酮1H NMR: (400 MHz CDCl3)δ： 2.23 (s, 3H, CH3), 2.84～2.87 (m, 2H, CH2), 3.57 ( s, 1H, OH ), 5.26～5.28 (m, 1H, CH), 7.55 (d,J=8.1Hz, 2H, ArH), 8.22 (d,J=8.1Hz, 2H, ArH); HPLC(AD-H): Hexane/i-PrOH (體積比為70∶30), flow rate = 1.0 mL/min,λ= 254 nm.tR(major) = 10.69 min,tR(minor) = 13.24 min.

R-4-羥基-4-(m-硝基苯基)-2-丁酮1H NMR：(400 MHz CDCl3)δ： 2.16～2.21 (s, 3H, CH3), 2.86～2.88 (m, 2H, CH2), 3.75 (s, 1H, OH ), 5.23～5.26 (m, 1H, CH), 7.49～7.53 (m, 1H, ArH), 7.68～7.90 (m, 1H, ArH), 8.09～8.12 (m, 1H, ArH ), 8.21 (m, 1H, ArH); HPLC(AD-H): Hexane/i-PrOH (體積比為95.5∶4.5), flow rate = 1.0 mL/min,λ= 254 nm.tR(major) = 23.68 min,tR(minor) = 25.31 min.

R-4-羥基-4-(o-硝基苯基)-2-丁酮1H NMR: (400 MHz CDCl3)δ： 2.4～2.26 (s, 3H, CH3), 2.70～2.72 (m, 2H, CH2), 3.11～3.17(m, 1H, OH ), 5.67～5.70 (m, 1H,CH), 7.45～7.47 (m, 1H, ArH), 7.65～7.69 (m, 1H, ArH), 7.89～7.96 (m, 1H, ArH), 7.96～7.98 (m, 1H, ArH); HPLC(AD-H): Hexane/i-PrOH (體積比為95.5∶4.5), flow rate = 1.0 mL/min,λ= 254 nm.tR(minor) = 13.84 min,tR(major) = 20.23 min.

1.4 催化劑的重復使用性能

催化反應結束后，反應液用乙酸乙酯萃取(20 mL×3)，將產物和反應底物萃取出來，經處理后用于產物的測定和表征. 水相繼續(xù)用于催化反應，以檢測催化劑的重復使用性.

2 結果與討論

2.1 催化劑在不同溶劑中的催化性能

制得的催化劑用于丙酮與取代苯甲醛的Aldol反應，考察了催化劑C-pro在不同溶劑中的催化性能(見表1). 從表1可以看出：催化劑C-pro在水中表現出了很好的催化性能，如：間硝基苯甲醛和丙酮反應6 h后，產率達到95%，ee值為48%.L-脯氨酸在DMF和DMSO中催化Aldol反應表現出了很好的催化活性[1]，但催化劑C-pro在該條件下卻表現出較低的催化性能(Entry 4, 8). 如在DMF中，反應72 h后，僅得到20%的產率和23%的ee值.L-脯氨酸在水中無法催化該反應(Entry 17)，但引入膠束后，反應卻可以進行[14]. 因此，離子型表面活性劑十二烷基苯磺酸鈉(SDBS, Entry 9)，十二烷基硫酸鈉(SDS, Entry 10)被引入反應體系形成膠束. 與L-脯氨酸相似，催化劑在離子型膠束體系中表現出了更高的催化活性，分別得到了99%和98%的產率，但ee值較低. 而在非離子型膠束Tween 20中(Entry 18)，催化劑的催化活性較低，得到了71%的產率，但卻得到了53%的較高ee值.

表1 催化劑C-pro在不同溶劑中催化的不對稱Aldol反應Table 1 Direct asymmetric Aldol reaction catalyzed by C-pro in different solventsa

aAll the reactions were carried out at room temperature, catalyst (C-pro) amount 15 mol% based on proline (expect Entry 17), nitrobenzaldehyde 1 mmol, acetone 1 mL, and solvent 3 mL.bSodium dodecyl benzene sulfonate (SDBS), and sodium dodecyl sulfate (SDS).cCatalyzed byL-proline.dIsolated yield.eDetermined by HPLC.

催化劑C-pro在水中表現出的特殊催化性能一方面源于殼聚糖在不同溶劑中的溶解性. 殼聚糖中含有氨基和大量的羥基，這些基團可以形成強的氫鍵，大量分子內和分子間氫鍵的作用使得殼聚糖內部形成復雜的氫鍵網絡結構，導致殼聚糖的溶解性大大降低. 同樣，在引入L-脯氨酸后，該氫鍵作用仍然存在，因此，催化劑在有機溶劑中呈完全的非均相狀態(tài)，L-脯氨酸活性中心被包埋. 由于催化劑活性中心無法與反應底物接觸，所以大大限制了催化劑的催化活性. 而在水相中，催化劑中的氫鍵被破壞，催化劑被溶脹，溶脹后的催化劑活性中心與反應底物的接觸幾率增加，從而在水中催化劑被活化. 另一方面，DICKERSON等[15]通過密度泛函計算和動態(tài)同位素效應的研究發(fā)現，水可以作為一種共催化劑促進反應的進行. 因此，水的溶脹作用和共催化劑的作用促進了反應的進行. 隨后，水作為催化劑的活化劑被用于有機反應體系中(見表2).

表2 溫度對不對稱Aldol反應的影響Table 2 The effect of temperature on the direct asymmetric Aldol reactiona

aThe reaction was carried out on the conditions: catalyst amount 15 mol%, nitrobenzaldehyde 0.5 mmol, acetone 0.5 mL, solvent 3 mL.bIsolated yield.cDetermined by HPLC with Daicel Chiralpak AD-H column.

從表2中看出，隨著水的加入，催化劑在有機溶劑中的催化活性大大提高. 在乙醇中催化劑不能催化Aldol反應(見表1)，但與水混合后催化劑的催化活性顯著提高，特別是以對硝基苯甲醛為底物時，24 h后得到了99%的產率和49%的ee值(Entry 5). 在DMF中也發(fā)現同樣的現象.

2.2 溫度對催化劑催化性能的影響

我們同時考察了溫度對催化劑催化性能的影響，結果見表2. 從表中看出：隨著溫度的降低，催化劑的催化活性明顯降低，而反應選擇性明顯提高. 如對硝基苯甲醛與丙酮的反應，隨著溫度的降低，催化劑的催化活性大大降低，但產物的ee值從40%提高到了64%(Entry 1-3). 因此，在-20 ℃時，將催化劑用于催化不同底物的Aldol反應，得到了較高的ee值(Entry 11-13).

2.3 催化劑用量對反應的影響

催化劑的用量對反應也有很大的影響. 我們考察了不同催化劑C-pro用量對不對稱Aldol反應的影響(見表 3).

表3 催化劑用量對直接不對稱Aldol反應的影響Table 3 The effect of amount of catalyst on the direct asymmetric Aldol reactiona

aThe reaction was carried out on the condition:m-nitrobenzaldehyde 0.5 mmol, acetone 0.5 mL, solvent 3 mL, room temperature.bIsolated yield.cDetermined by HPLC

從表3看出，隨著催化劑用量的增加催化劑的催化活性明顯提高. 如：用量從2%提高到100%后，可以在更短的時間內得到更高的產率，但催化劑的對映選擇性卻有所下降，從64%下降到40%. 其原因可能是隨著催化劑用量的增加，體系中自由氨基越來越多，有可能影響到體系中的pH，使體系中產生少量氫氧根離子，而Aldol反應可以被氫氧根離子所催化發(fā)生外消旋化，從而降低了催化劑的對映選擇性(圖4).

圖4 催化劑用量增加導致反應選擇性降低的原因Fig.4 The reason for selectivity decrease with increase of catalytic amount

2.4 催化劑的重復使用性能

催化劑的重復使用性能是負載型催化劑相對于小分子催化劑的一大優(yōu)勢，因而我們以間硝基苯甲醛為底物，考察了催化劑C-pro的重復使用性能(見表4). 從表4可以看出隨著催化劑重復使用次數的增加，無論催化劑的催化活性還是對映選擇性不僅沒有降低，反而有明顯的提高，這一現象可能是由于回收催化劑中殘存少量反應產物的促進作用[16]和使用次數增加后催化劑的溶解性得到進一步的改善所致. 特別是使用10次后，反應進行3 h就已經得到88%的產率，而且ee值則從第一次的43%提高到了68%，這表明該催化劑具有十分優(yōu)異的重復使用性能.

表4 催化劑C-pro的重復使用性能Table 4 The reusability of the catalyst C-proa

aThe reaction was carried out on the condition: catalyst 10 mol%,m-nitrobenzaldehyde 0.5 mmol, acetone 0.5 mL, solvent 3 mL, room temperature.bIsolated yield.cDetermined by HPLC with Daicel Chiralpak AD-H column.

3 結論

本文合成了殼聚糖負載L-脯氨酸催化劑并將其作為一種親水的負載型催化劑用于催化不對稱Aldol反應. 相對于有機溶劑和L-脯氨酸，該催化劑在水中表現出了很高的催化活性和一定的對映選擇性；且具有優(yōu)異的重復使用性能，是一種環(huán)境友好型催化劑，故有一定的應用前景.

參考文獻：

[1] LIST B, LERNER R A, BARBAS C F. Proline-catalyzed direct asymmetric Aldol reactions [J]. J Am Chem Soc, 2000, 122: 2395-2396.

[2] GYORFFY N, TUNGLERA A, FODOR M. Stereodifferentiation in heterogeneous catalytic hydrogenation. Kinetic resolution and asymmetric hydrogenation in the presence of (S)-proline: catalyst-dependent processes [J]. J Catal, 2010, 270(1): 2-8.

[3] TERADA M, UBE H, YAGUCHI Y. Axially chiral guanidine as enantioselective base catalyst for 1,4-addition reaction of 1,3-dicarbonyl compounds with conjugated nitroalkenes [J]. J Am Chem Soc, 2006, 128: 1454-1455.

[4] MAUKSCH M, TSOGOEVA S B, MARTYNOVA I M, et al. Evidence of asymmetric autocatalysis in organocatalytic reactions [J]. Angew Chem Int Ed, 2007, 46: 393-396.

[5] MOYANO A, RIOS R. Asymmetric organocatalytic cyclization and cycloaddition reactions [J]. Chem Rev, 2011, 111: 4703-4832.

[6] BERKESSEL A, HARNYING W, DUANGDEE N, et al. In organic process research & development [J]. Org Proc Res Dev, 2012, 16: 123-128.

[7] SU Ce, XIE Yi Ming, ZHANG Qing Tang. Phase-transfer catalyzed Michael addition reaction using a newC2-symmetric quaternary ammonium salt derived fromL-proline [J]. Catal Lett, 2011, 141(7): 1004-1008.

[8] GRUTTADAURIA M, GIACALONE F, MARCULESCU A M, et al. Stereoselective Aldol reaction catalyzed by a highly recyclable polystyrene supported substituted prolinamide catalyst [J]. ARKIVOC, 2009, 8: 5-15.

[9] LI Jia, YANG Geng Xu, QIN Yan Yan, et al. Recyclable merrifield resin-supported thiourea organocatalysts derived fromL-proline for direct asymmetric Aldol reaction [J]. Tetrahedron: Asymmetry, 2011, 22(6): 613-618.

[10] SRIVASTAVA V. Ionic liquid mediated recyclable sulphonimide based organocatalysis for Aldol reaction [J]. Cent Eur J Chem, 2010, 8(2): 269-272.

[11] RAVI KUMAR M N V, MUZZARELLI R A A, MUZZARELLI C, et al. Chitosan chemistry and pharmaceutical perspectives [J]. Chem Rev, 2004, 104: 6017-6084.

[12] ZHANG He Feng, ZHANG Lei, CUI Yuan Chen. Synthesis of chitosan micmsphere-resin supported palladium complex and its catalytic properties for Mizoroki-Heck raction [J]．React Funct Polym, 2007, 67: 322-328.

[13] ZHANG He Feng, ZHAO Wen Shan, ZOU Jun, et al. Aldol reaction catalyzed by a hydrophilic catalyst in aqueous micelle as an enzyme mimic system [J]. Chirality, 2009, 21: 492-496.

[14] PENG Y Y, DING Q P, LI Z C, et al. Proline catalyzed Aldol reactions in aqueous micelles: an environmentally friendly reaction system [J]. Tetrahedron Lett, 2003, 44: 3871-3875.

[15] DICKERSON T J, LOVELL T, MEIJLER M M, et al. Nornicotine aqueous aldol reactions: synthetic and theoretical investigations into the origins of catalysis [J]. J Org Chem, 2004, 69:6603-6609.

[16] MAUKSCH M, TSOGOEVA S B, MARTYNOVA I M, et al. Evidence of asymmetric autocatalysis in organocatalytic reactions [J]. Angew Chem Int Ed, 2007, 46: 393-396.