順式-四氫環(huán)丁烷[1,2-b:3,4-b′]駢二吡啶-四羧酸乙酯的合成及晶體結(jié)構(gòu)

牛建兵，李榮強，張軍麗

(黃淮學院 化學化工系，河南 駐馬店 463000)

近年來，1,4-二氫吡啶類化合物由于其生物學性質(zhì)受到化學界的關(guān)注，特別是HILGEROTH等人報導了2,6-位無取代基的1,4-二氫吡啶類化合物，在紫外光的照射下，能生成具有抗HIV-1活性的籠形化合物二氮雜四星烷而備受關(guān)注[1-2]，同時對于2,6-位無取代基的1,4-二氫吡啶類化合物光二聚生成的非籠形產(chǎn)物的藥理活性也有文獻報道[3-4]，但所報道的都是4-位有芳基取代的1,4-二氫吡啶的光二聚反應，本文作者對2,4,6-位無取代的3,5-二羧酸乙酯-1,4-二氫吡啶光二聚合成順式-1,5,8,8bβ-四氫環(huán)丁烷[1,2-b:3,4-b′]二吡啶-3,4αβ,7,8αβ(4H,4bβH)-四羧酸乙酯的反應進行探討，同時，對產(chǎn)物進行單晶培養(yǎng)，所得數(shù)據(jù)證明了化合物的構(gòu)型(CCDC: 259473). 反應方程式如下：

1 實驗部分

1.1 儀器和試劑

所用試劑均為化學純. 熔點儀為XT4A顯微熔點測定儀(北京科儀電光儀器廠)，熔點未經(jīng)校正；紅外光譜儀為Bruker Vertex 70 IR；核磁共振儀為ARX-400；含量測定用Waters 600 HPLC；單晶衍射儀為Rigaku RAXIS IP(MO,Kα,石墨單色器)；光反應器自制.

1.2 標題化合物的合成及單晶培養(yǎng)

3,5-二羧酸乙酯-1,4-二氫吡啶參照文獻方法自制[5].

方法1：取0.1 g 3,5-二羧酸乙酯-1,4-二氫吡啶溶于20 mL二氯甲烷中，密封在石英燒瓶中，放在陽光照射到的地方，不時用冷水冷卻，累計照射約18 h后，經(jīng)快速柱層析(乙酸乙酯和石油醚1∶3)，可得目標化合物0.04 g，收率為40%. 方法2：取2 g 3,5-二羧酸乙酯-1,4-二氫吡啶溶于80 mL無水苯中，放在石英玻璃的光反應器中，在高純氮的保護下，用400 W中壓汞燈照射16 h，可直接析出白色的固體,同時，把反應液旋干后進行快速柱層析(乙酸乙酯和石油醚1∶3)，可得到另一部分產(chǎn)物，把二者混合后用石油醚和乙酸乙酯重結(jié)晶后，共得到0.516 g無色晶體，收率為25.8%.

取適量標題化合物用乙酸乙酯和石油醚重結(jié)晶，可得適用于X射線衍射分析用的無色晶體.

1.3 單晶X射線衍射結(jié)構(gòu)分析

選取尺寸為0.45 mm×0.15 mm×0.08 mm的單晶，在Rigaku RAXID IP 四圓衍射儀上，使用高定位石墨晶體單色器單色化的Mo Kα射線,在293 K下，以2θ-ω方式，在2.05°～25.03°范圍內(nèi)收集衍射強度數(shù)據(jù)，得獨立衍射點15 153個(Rint= 0.042 6)，觀測衍射點4 077個. 部分鍵長和鍵角見表1.

表1 標題化合物的鍵長及鍵角Table 1 Bond lengths and angles for the title compound

標題化合物的分子式為C22H30N2O8，該晶體屬單斜晶系，空間群P2(1)/c，晶胞參數(shù)為：a= 1.193 7(2) nm，b= 2.091 3(4) nm，c= 0.976 3(2) nm，α= 90.00°，β= 108.46(3)°，γ= 90.00°，V= 2.311 9(8) nm3，Mr=450.48，Z= 4，D= 1.294 g/cm3,μ= 0.099 mm-1,F(000) = 960. 采用的數(shù)據(jù)使用SHELXL-97程序，用直接法求得結(jié)構(gòu)參數(shù)，用全矩陣最小二乘法修正，氫原子采用各向同性熱參數(shù)修正，非氫原子采用各向異性熱參數(shù)修正，最終偏離因子為R1= 0.064 0,wR2= 0.147 0，最終差值電子云密度的最高峰為465 e/nm3，最低峰為-275 e/nm3. 圖1是標題化合物的分子結(jié)構(gòu)圖和晶胞堆積圖.

圖1 標題化合物的分子結(jié)構(gòu)圖和晶胞堆積圖Fig.1 Molecular structure and packing of the title compound

2 結(jié)果與討論

2.1 標題化合物合成方法的研究

分別用不同的溶劑對標題化合物的合成進行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，用苯、四氫呋喃和二氯甲烷作溶劑，都可得到該化合物，特別是用二氯甲烷作溶劑，在太陽光的照射下，可高產(chǎn)率地得到該化合物，且分離提純相對簡單；而用苯和四氫呋喃作溶劑，在400 W中壓汞燈照射時，根據(jù)TLC點板分析，還有另外幾種化合物生成，不便于標題化合物的分離提純，主要原因是因為中壓汞燈的光強太大，易于誘發(fā)其他的副反應. 同時對最佳反應時間也進行了探討，見表2. 從表2中可以看出，在用苯和四氫呋喃作溶劑時，產(chǎn)物的產(chǎn)率隨反應時間的增加而增加，但18 h以后，產(chǎn)物產(chǎn)率反而有所減少，而在用太陽光作光源，二氯甲烷作溶劑時，產(chǎn)物的產(chǎn)率在光照20 h后沒有太大的變化，可能原因是因為在光源強度太強時，標題化合物中的兩個雙鍵會發(fā)生進一步的環(huán)合加成反應，而太陽光的強度不足以引發(fā)產(chǎn)物發(fā)生進一步的環(huán)合加成反應. 所以，合成標題化合物的最佳條件為用二氯甲烷作溶劑，用太陽光照射約18 h，產(chǎn)率可達到40.1%.

表2不同溶劑中反應時間對標題化合物產(chǎn)率的影響

Table 2 Effect of reaction time in different solvent on the yield of the title compound %

2.2 晶體結(jié)構(gòu)

參考文獻：

[1] HILGEROTH A, BILLICH A. Cage dimeric N-acyl- and N-acyloxy-4-aryl-1,4-dihydropyridines as first representatives of a novel class of HIV-1 protease inhibitors [J]. Arch Pharm Pharm Med Chem, 1999,332(11): 380-384.

[2] HILGEROTH A, BAUMEISTER U. Formation of novel photodimers from 4-aryl-1,4-dihydropyridines [J]. Chem Eur J, 2001, 7(21): 4599-4603.

[3] HILGEROTH A, LANGNER A. Bioanalysis of syn dimeric HIV-1 protease inhibitor N-benzyl-4-aryl-1,4-dihydropyridine H19: metabolic and cytotoxic properties in Hep G2 cells. [J]. Arch Pharm Pharm Med Chem, 2000, 333(6): 195-197.

[4] HILGEROTH A, BILLICH A, LILIE H. Synthesis and biological evaluation of first N-alkyl syn dimeric 4-aryl-1,4-dihydropyridines as competitive HIV-1 protease inhibitors [J]. Eur J Med Chem, 2001, 36(4): 367-374.

[5] LI Rong Qiang, YAN Hong. New method for synthesizing 1,4-dihydropyridine under microwave [J]. Chin J Syn Chem, 2005, 13(6):597-599.