強(qiáng)化降脂治療對頸動脈粥樣硬化斑塊的療效觀察及安全性研究

廖 琦 常洪升 唐 燕 劉 蓉

頸動脈粥樣硬化是缺血性腦卒中的重要危險因素，頸動脈內(nèi)膜中層厚度是早期動脈硬化發(fā)生的標(biāo)志性改變，對腦卒中的發(fā)生有重要預(yù)測意義。1994年北歐辛伐他汀生存研究（4S）等臨床試驗證明了他汀類藥物可延緩動脈粥樣硬化進(jìn)程［1，2］。并且可通過改善血管內(nèi)皮功能［3］、抑制斑塊內(nèi)炎癥［4］、降低血小板聚集及血栓形成等作用來穩(wěn)定斑塊［5］，已經(jīng)被作為治療頸動脈粥樣硬化斑塊和腦梗死的基礎(chǔ)用藥之一。但其治療的劑量一直是研究焦點(diǎn)，國外雖有一些大劑量他汀治療的研究［6］，但國內(nèi)相關(guān)報道較少。本研究應(yīng)用頸部彩色多普勒超聲比較強(qiáng)化劑量和常規(guī)劑量阿托伐他汀鈣對頸動脈粥樣硬化斑塊的臨床療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

入選標(biāo)準(zhǔn)：選擇本院住院部2011年3月～2012年3 月的經(jīng)頸部超聲檢查頸動脈內(nèi)膜－中膜厚度（IMT）＞1.2 mm 的粥樣斑塊病變的患者80 例。采用完全隨機(jī)分組法分為強(qiáng)化劑量阿托伐他汀鈣強(qiáng)化治療組和標(biāo)準(zhǔn)劑量阿托伐他汀鈣常規(guī)對照組各40例，其中37例頸動脈粥樣硬化為單側(cè)，43例為雙側(cè)。強(qiáng)化治療組男27例，女13例，平均年齡（67.3±6.8）歲，高血壓病29 例、糖尿病12 例、吸煙11例；常規(guī)對照組男28例，女12例，平均年齡（66.7±8.2）歲。高血壓病25 例、糖尿病15、吸煙13 例。兩組以上指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性（P＞0.05）。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并心、肺、肝、腎功能不全者；他汀類藥物過敏者；2個月內(nèi)服用過其他降脂藥物；1個月內(nèi)有嚴(yán)重感染、手術(shù)和外傷史。

強(qiáng)化治療組在治療的9個月中第1個月逐量遞增阿托伐他汀鈣量至40 mg／d，并持續(xù)服用8個月；常規(guī)對照組持續(xù)9個月服用阿托伐他汀劑量為20 mg／d。2組患者住院期間均進(jìn)行基本資料收集（病史采集、體檢）、心電圖、實驗室檢查包括血尿常規(guī)、肝腎功能、血糖、心肌酶、血脂全套和高敏C反應(yīng)蛋白（hs－CRP）。2組患者均未出現(xiàn)漏服現(xiàn)象，依從性良好。

1.2 頸動脈超聲檢查

選用SIEMENS Acuson Sequoia 512彩色多普勒超聲儀，探頭頻率為7.5 MHz。所有患者分別于治療前及治療后9個月進(jìn)行頸部血管超聲檢查。檢查及斑塊測量方法：所有患者取平臥頭仰位，肩部墊高，頸后仰，充分暴露頸部，探頭置于頸部下頜角后方縱行向側(cè)后方向逐漸移動，依次檢查兩側(cè)頸總動脈，頸動脈分叉及頸內(nèi)動脈起始部，在頸總動脈結(jié)構(gòu)最清楚處測量IMT，測量3次后取平均值為頸動脈IMT 值，IMT 正常值＜1.0 mm，1.0 mm≤IMT≤1.2 mm 為動脈壁增厚，IMT＞1.2 mm 為頸動脈粥樣硬化斑塊［7］，并記錄斑塊數(shù)目，計算斑塊面積。

1.3 隨訪

2組均在出院后每周臨床隨訪，收集基本資料，每月實驗室檢查（肝功能、腎功能、肌酶和hs－CRP）。所有病例隨訪9個月或至死亡，了解有無缺血性腦卒中臨床事件和不良反應(yīng)情況。所有病例隨訪結(jié)束時再次住院復(fù)查頸動脈超聲，觀察2組治療前后斑塊數(shù)目、IMT 值并計算斑塊面積變化；觀察血脂及hs－CRP治療前后變化。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 隨訪情況

80例均完成臨床隨訪，68例完成了整個治療過程并行頸動脈超聲復(fù)查（其中強(qiáng)化治療組35例、常規(guī)對照組33例），失訪12例（強(qiáng)化治療組5例、常規(guī)對照組7例），其中7 例因藥物副作用而中斷治療（強(qiáng)化治療組5例、常規(guī)對照組2例），有3例因出現(xiàn)缺血性腦卒中而退出研究（均為常規(guī)對照組），有2例自行放棄頸動脈超聲復(fù)查（均為常規(guī)對照組）。

2.2 血脂及hs－CRP水平變化

強(qiáng)化治療組和常規(guī)治療組在治療后TG、TC、LDL－C水平及hs－CRP 與治療前比較均明顯降低，HDL－C水平與治療前比較明顯升高（P＜0.05）。強(qiáng)化治療組與常規(guī)對照組比較治療后各組指標(biāo)間均有明顯差異（P＜0.05）（表1）。

2.3 安全性

阿托伐他汀鈣主要不良反應(yīng)為轉(zhuǎn)氨酶ALT 增高和肌酸激酶CK 增高，強(qiáng)化治療組：退出、ALT 升高、胃腸反應(yīng)、CK 升高、肌痛者分別為5、3、1、1、0例，常規(guī)對照組分別為2、1、0、1、0 例，兩組比較，P＜0.05。另外，對照組3例因缺血性腦卒中而退出研究。

2.4 靶病變斑塊觀察

強(qiáng)化治療組治療后IMT 值及斑塊面積與治療前比較均明顯降低（P＜0.05），常規(guī)對照組未見明顯變化（P＞0.05）。強(qiáng)化治療組與常規(guī)對照組比較治療后各組指標(biāo)間均有明顯差異（P＜0.05）（表2）。

表1 2組血脂及hs－CRP水平變化（±s）

表1 2組血脂及hs－CRP水平變化（±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，△P＜0.05

組別 例數(shù) 時間 TG（mmol／L）TC（mmol／L）HDL－C（mmol／L）LDL－C（mmol／L）hs－CRP（mg／L）強(qiáng)化治療組 35 治療前 1.83±0.51 5.67±0.60 1.38±0.20 2.59±0.31 5.41±0.15治療后 1.51±0.40＊△ 3.61±0.42＊△ 1.52±0.02＊△ 1.55±0.37＊△ 1.81±0.22＊△常規(guī)對照組 33 治療前 1.81±0.63 5.57±0.71 1.37±0.58 2.52±0.89 5.42±0.97治療后 1.69±0.74＊ 4.19±0.12＊ 1.44±0.54＊ 2.09±0.93＊ 3.40±0.44＊

表2 2組治療前后頸動脈IMT 及斑塊面積的比較（±s）

表2 2組治療前后頸動脈IMT 及斑塊面積的比較（±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，△P＜0.05

組別 例數(shù) 時間 IMT（mm） 斑塊面積（mm2）20治療后 1.28±0.85＊△ 20.17±0.69＊△常規(guī)對照組 30 治療前 1.68±0.29 22.30±0.43治療后 1.67±0.94 22.41±0.強(qiáng)化治療組 35 治療前 1.67±0.23 22.48±0.55

3 討 論

研究表明頸總動脈IMT 增加可使腦卒中風(fēng)險增加3倍［7］。很多研究已經(jīng)證明積極的調(diào)脂治療可以延緩或逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化斑快的進(jìn)展［8－10］，從而減少缺血性腦卒中的發(fā)生。本研究對頸動脈粥樣硬化斑塊患者予以40 mg／d的大劑量阿托伐他汀鈣治療9個月，以頸動脈超聲檢查粥樣硬化斑塊的IMT 值及斑塊面積變化作為衡量指標(biāo)，在國內(nèi)少見報道。從本研究結(jié)果看，共有80例頸動脈粥樣硬化斑塊患者入組，100%完成了臨床隨訪，85%完成安全性隨訪和頸動脈超聲復(fù)查，強(qiáng)化治療組患者IMT值及斑塊面積明顯降低，對照組IMT 值及斑塊面積未見明顯改變，說明大劑量阿托伐他汀鈣可遏制頸動脈粥樣硬化斑塊患者斑塊的進(jìn)展；常規(guī)對照組有3例因出現(xiàn)缺血性腦卒中而退出治療，而強(qiáng)化治療組無1例出現(xiàn)缺血性腦卒中，由此也可以說明大劑量阿托伐他汀鈣對頸動脈粥樣硬化斑塊臨床療效可靠。

至于大劑量阿托伐他汀鈣的安全性，本研究80例患者中7例出現(xiàn)副作用退出研究，強(qiáng)化治療組3例ALT 升 高、1 例CK 升 高，對 照 組1 例ALT 升高，1例CK 升高，但均小于正常的2倍，均經(jīng)停藥及護(hù)肝治療恢復(fù)正常，所有患者均沒有發(fā)生嚴(yán)重肝損和肌損事件，這與研究過程中密切隨訪和及時治療有關(guān)。有關(guān)他汀類藥物的安全性，目前研究主要涉及他汀類藥物對肝臟、肌肉等影響［11，12］。從本研究結(jié)果看，阿托伐他汀鈣引起ALT 升高呈現(xiàn)明顯的劑量依賴性，所引起的為輕度肝轉(zhuǎn)氨酶升高（不超過正常值上限的3 倍），不能認(rèn)為是藥物的肝臟毒性，本研究認(rèn)為可以在密切觀察肝功能變化的同時繼續(xù)治療，如肝轉(zhuǎn)氨酶明顯升高（超過正常值上限的3倍），則應(yīng)減量或停用藥物，并密切觀察肝轉(zhuǎn)氨酶變化。而本研究為安全起見，一旦發(fā)現(xiàn)肝酶和肌酶增高立即停藥并積極治療，故2組均未見到嚴(yán)重不良反應(yīng)事件發(fā)生。因此，在應(yīng)用大劑量他汀治療時嚴(yán)密隨訪觀察是預(yù)防嚴(yán)重不良反應(yīng)事件發(fā)生的可靠方法。

由于本研究樣本量小、觀察時間較短，國內(nèi)治療頸動脈粥樣硬化斑塊服用阿托伐他汀40 mg／d的安全性還有待多中心、大規(guī)模、長時間觀察的臨床研究來進(jìn)一步證實。

1 Smith SC Jr，Blair SN，Bonow RO，et al.AHA／ACC Guidelines for Preventing Heart Attack and Death in Patients With Atherosclerotic Cardiovascular Disease：2001 update.A statement for healthcare professionals from the American Heart Association and the American College of Cardiology.J Am Coll Cardiol.2001，38（5）：1581－1583.

2 Waters DD，Hsue PY.Low－density－lipoprotein cholesterol goals for patients with coronary disease：treating between the lines.Circulation.2001，104（22）：2635－2637.

3 Mereuw G，Zoncu S，Saiu F，et al.Effect of atorvastatin on endothelium－dependent vasodilation in postmenopausal women with average serum cholesterol levels.Am J Cardiol，2002，90（7）：747－750.

4 Hwang YS，Tsai WC，Lu YH，et al.Effect of atorvastatin on the expression of CD40 ligand and P－selectin on platelets in patients with hypercholesterolemia.Am J Cardiol.2004，94（3）：364－366.

5 Atalar E，Ozmen F，Haznedaroglu I，et al.Effects of short－term atorvastatin treatment on global fibrinolytic capacity，and sL－selectin and sFas levels in hyperlipidemic patients with coronary artery disease.Int J Cardiol.2002，84（2－3）：227－231.

6 Lee SW，Hau WK，Kong SL，et al.Virtual histology findings and effects of varying doses of atorvastatin on coronary plaque volume and composition in statin－naive patients.Circ J，2012，76（11）：2662－2672.

7 Kitamura A，Iso H，Imano H，et al.Carotid intima－media thickness and plaque characteristics as a risk factor for stroke in Japanese elderly men.Stroke，2004，35（12）：2788－2794.

8 Yamada T，Azuma A，Sasaki S，et al.Randomized evaluation of atorvastatin in patients with coronary heart disease：a serial intravascular ultrasound study.Circ J，2007，71（12）：1845－1850.

9 Lee K，Santibanez－Koref M，Polvikoski T，et al.Increased expression of fatty acid binding protein4 and leptin in resident macrophages characterises atherosclerotic plaque rupture.Atherosclerosis，2013，226（1）：74－81.

10 Zhang W，Li J，Liu J，et al.Tanshinone IIA－loaded reconstituted high density lipoproteins：Atherosclerotic plaque targeting mechanism in a foam cell model and pharmacokinetics in rabbits.Pharmazie，2012，67（4）：324－330.

11 Gershovich OE，Lyman AE Jr.Liver function test abnormalities and pruritus in a patient treated with atorvastatin：case report and review of the literature.Pharmacotherapy.2004，24（1）：150－154.

12 Mackay JW，F(xiàn)enech ME，Myint KS.Acute rhabdomyolysis caused by combination therapy with atorvastatin and warfarin.Br J Hosp Med（Lond）.2012，73（2）：106－107.