額顳葉癡呆9例報道附文獻(xiàn)回顧

顧詩淵 黃流清

額顳葉癡呆（Frontotemporal dementia，F(xiàn)TD）是一組臨床及病理異質(zhì)性疾病，以語言、行為功能逐漸下降并伴有額顳葉萎縮為特點(diǎn)。依據(jù)人格、行為和語言異常表現(xiàn)，臨床上將FTD 分為行為變異型（behavioral variant－frontotemporal dementia，bv－FTD）、進(jìn)行性非流利性失語（progressive nonfluent aphasia，PNFA）及語義性癡呆（semantic dementia，SD）三種臨床類型［1］。FTD 被認(rèn)為是老年神經(jīng)系統(tǒng)退變性癡呆的第3位。然而，有關(guān)FTD 臨床上認(rèn)知不足，容易漏診、誤診。本研究報道9例FTD 患者臨床資料，并與同期就診的10例AD 患者比較，分析其臨床特征。

1 資料與方法

1.1 病例資料 以2011－2012年在本院神經(jīng)內(nèi)科門診診斷的FTD 患者為研究對象。9例患者中男4例、女5 例。診 斷bv－FTD 患 者5 例、PNFA3 例、SD1例，其中1例患者為bv－FTD 合并進(jìn)行性延髓麻痹。發(fā)病年齡49～78歲，平均年齡56歲，診斷時平均病程3 年。2 例bv－FTD 患者有陽性家族史?；颊呷烤哂泻诵陌Y狀，臨床過程和輔助檢查均支持額顳葉癡呆的臨床診斷，并除外其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病。另外，選擇同期就診的10例在病程時間、受教育程度與額顳葉癡呆患者相匹配的阿爾茨海默病（Alzhermer Disease，AD）患者作為對照，所有患者均行頭顱磁共振及血清學(xué)檢查，以排除其它類型癡呆。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn) 目前國內(nèi)尚沒有報道關(guān)于額顳葉癡呆統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，因此，我們采用1998 年Neary等提出的關(guān)于額顳葉癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)作為入組標(biāo)準(zhǔn)［1］。bv－FTD 診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）逐漸進(jìn)展；（2）早期社會人際交往力下降；（3）早期個人執(zhí)行功能下降；（4）早期情感改變；（5）早期洞察力缺失。PNFA的診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）隱匿起病逐漸進(jìn)展；（2）非流利性自發(fā)語言包含至少一次語法、語音錯亂或命名障礙。SD 診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）隱匿起病逐漸進(jìn)展；（2）空洞語言，語義錯亂；（3）知覺障礙，主要表現(xiàn)為對熟悉的人或物體失認(rèn)；（4）匹配、畫圖能力相對保留；（5）單個詞語重復(fù)能力保留；（6）朗讀和聽寫能力相對保留。

1.3 受試者均需接受神經(jīng)心理學(xué)檢測，包括以簡易智力狀況檢查量表（mini－mental state examination，MMSE）檢測整體認(rèn)知狀況；以額葉評估量表（Frontal assessment battery，F(xiàn)AB）檢測額葉功能尤其執(zhí)行功能，劃界分為12分，12分以下傾向于FTD，高于12分傾向于AD，有鑒別FTD 與AD 的作用［2］；以神經(jīng)精神量表（Neuropsychiatric Inventory，NPI）［3］常用于測量各型癡呆精神癥狀；通過日常生活能力量表（Activities of daily living，ADL）評估受試者日常生活自理能力。另外，通過照料者負(fù)擔(dān)量表（Caregiver Burden Inventory，CBI）從生理性、情感性、社交性、時間依賴、發(fā)展受限這5個維度評估癡呆照顧者負(fù)擔(dān)的研究。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS16.0軟件，計(jì)量數(shù)據(jù)以±s表示。兩組均數(shù)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，以上檢驗(yàn)以α＝0.05檢驗(yàn)水準(zhǔn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床表現(xiàn) 5例以行為變異首發(fā)，按出現(xiàn)頻率主要表現(xiàn)為：情感淡漠、遲鈍、行為沖動、無故欣快、口欲改變嗜吃甜食。4例以語言能力改變首發(fā)，按出現(xiàn)頻率主要為找詞困難、命名障礙、語義缺失。其中1例以吞咽困難、構(gòu)音障礙為首發(fā)癥狀同時表現(xiàn)為行為改變和欣快，查體：舌肌萎縮，肌電圖示神經(jīng)源性損傷。

2.2 神經(jīng)心理學(xué)測驗(yàn) FTD 發(fā)病年齡通常在65歲之前，F(xiàn)TD 組患者年齡小于AD 組，其余兩組性別構(gòu)成、發(fā)病病程、文化程度方面匹配。兩組認(rèn)知及神經(jīng)心理測量顯示FTD 組MMSE 評分低于對照組，語言、執(zhí)行、注意等子項(xiàng)低于對照組，記憶優(yōu)于AD組。FTD 組NPI總分高于AD 組，F(xiàn)TD 組精神癥狀主要出現(xiàn)在淡漠、欣快、激越，而相對AD 組焦慮、妄想、幻覺較少，F(xiàn)TD 組幻覺僅出現(xiàn)1例。FTD組額葉評估量表得分（Frontal Assessment Battery，F(xiàn)AB）明顯高于AD 組（表1）。

表1 FTD 組與AD 組人口資料及神經(jīng)心理測量評分比較（±s）

表1 FTD 組與AD 組人口資料及神經(jīng)心理測量評分比較（±s）

項(xiàng)目 FTD組（n＝9）AD組（n＝10） 檢驗(yàn)值P年齡（歲） 59.33±8.83 70.70±8.82 －2.80 0.012受教育程度（年） 10.33±3.39 12.00±3.16 －1.11 0.283病程（年） 3.00±1.00 3.30±0.95 －0.67 0.511 MMSE（分） 8.00±7.40 14.10±2.64 －2.34 0.042 FAB（分） 7.22±5.24 13.90±2.93 －3.43 0.005 NPI（分） 17.33±10.15 6.70±5.85 2.76 0.017 CBI（分） 59.44±5.81 43.10±7.89 5.65＜0.001 ADL（分） 25.56±4.07 19.30±1.49 4.36 0.001

2.3 影像學(xué)檢查 9例MRI均顯示局限性額葉、顳葉前部萎縮，呈對稱或不對稱性，而頂枕葉相對正常（圖1、2）。

圖1 1例bv－FTD 患 者 軸 位MRI，顯示雙側(cè)額葉萎縮，局部腦回變窄，腦溝變寬，左側(cè)重于右側(cè)；頂枕葉相對正常

圖2 1 例SD 患 者 軸 位MRI，顯示左側(cè)顳葉輕度萎縮

3 討 論

FTD 是以行為改變或語言障礙為特征的一種在臨床、基因?qū)W、神經(jīng)病理學(xué)方面高度異質(zhì)性的非阿爾茨海默病的癡呆［1］。人們對此病的認(rèn)識也隨著時代進(jìn)步逐漸深入。1994年Lund和Manchester小組提出了FTD 的臨床和神經(jīng)病理分類標(biāo)準(zhǔn)：分為額顳葉變性型、伴Pick小體型以及伴運(yùn)動神經(jīng)元病型這三型［4］。1998年Neary等提出了額顳葉變性這一概念，并認(rèn)為這一概念更利于此疾病的診斷及分類，主張將額顳葉癡呆做為額顳葉變性分型的一種［1］。2001年，國際額顳葉癡呆及Pick 病大會工作小組又重新評估了FTD 的臨床與神經(jīng)病理標(biāo)準(zhǔn)［5］。2007年Cairns等人又基于在分子基因、生物化學(xué)、神經(jīng)病理方面的最新研究進(jìn)展提出了FTLD的病理診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］。現(xiàn)在我們認(rèn)為FTD 于65歲以下發(fā)病率約3～15／10萬，占早發(fā)神經(jīng)退行性癡呆的第二位，約占全部癡呆的1／4，可伴肌萎縮側(cè)索硬化（Amyotrophic lateral sclerosis，ALS）、皮質(zhì)基底節(jié)變性（corticobasal degeneration，CBD）等其他變性病。依據(jù)臨床主要表現(xiàn)（人格、行為和語言異常）分為bv－FTD、PNFA、SD 三大類型。

臨床特征：本組9 位患者平均發(fā)病年齡56 歲（年齡減去病程），顯著低于AD 組，年齡跨度較大，最年輕49 歲，最年長78 歲，與既往報道基本一致［7］。FTD 患者受教育程度與AD 組類似，從小學(xué)到大學(xué)程度均有，可能受教育程度與FTD 發(fā)病無太大相關(guān)性?；颊咧袃H有2 例bv－FTD 患者有家族史，因此可能家族史對于PNFA 和SD 并非主要因素。運(yùn)動神經(jīng)元病（motor neuron disease，MND）是一組病因未明的選擇性侵犯脊髓前角細(xì)胞、腦干后組運(yùn)動神經(jīng)元、皮質(zhì)錐體細(xì)胞及錐體束的慢性進(jìn)行性變性疾病。近來，神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生發(fā)現(xiàn)MND 可以不僅表現(xiàn)為運(yùn)動癥狀也可以出現(xiàn)認(rèn)知障礙尤其與額葉皮層相關(guān)的認(rèn)知障礙。其中MND 中多以ALS為主.伴發(fā)PBP 的少見。現(xiàn)在已有FTD 患者同時被明確診斷為ALS［8］。關(guān)于伴發(fā)PBP的FTD 病例較少，國內(nèi)僅有個案報道［9］。本次1例60歲女性，1年半前逐漸出現(xiàn)記憶力減退，說話不連貫，吞咽障礙、飲水嗆咳，繼而出現(xiàn)行為異常、無故欣快等。查體：神志清，注意力不集中，構(gòu)音障礙。表情欣快，張口時舌居中，咽反射消失，舌肌萎縮明顯，舌肌顫動，余體征陰性。神經(jīng)心理學(xué)檢查：FAB3 分（小于12分，提示非阿爾茨海默型癡呆）MMSE、語音及語義流暢性試驗(yàn)無法完成。本例患者目前以球部受累為主，四肢尚未出現(xiàn)癥狀。但國外的研究發(fā)現(xiàn)以球部麻痹首發(fā)的FTD 患者（即使EMG 正常）只要生存期夠長也將最終會發(fā)展成為ALS［10］。Mitsuyarna等［11］總結(jié)FTD 合并MND 的臨床特點(diǎn)：（1）額顳葉型癡呆，隱襲起病，大多在早老期；早期額葉癥狀包括脫抑制、情緒異常、易激惹、進(jìn)攻性、沖動性、爭執(zhí)性、發(fā)牢騷，還可表現(xiàn)有刻板言語、詞窮，最終導(dǎo)致緘默癥；（2）神經(jīng)肌源性萎縮，可有明顯的肌束震顫（ALS或進(jìn)行性脊肌萎縮）；（3）預(yù)后差，病程2～5年；（4）錐體外系癥狀和感覺障礙少見；（5）腦脊液和腦電圖無特異性改變；（6）無家族史；（7）神經(jīng)病理學(xué)非特異性輕到中度變性改變。另外，免疫組化發(fā)現(xiàn)FTD 與MND 之間的病理也存在一定關(guān)聯(lián)［12］，說明這兩者可能屬于同一病理譜的一組變性性疾病。

神經(jīng)心理學(xué)：MMSE 量表側(cè)重認(rèn)知水平篩查，不能準(zhǔn)確評價FTD 患者認(rèn)知障礙及社會交往能力下降程度［13］。本文9 位FTD 患者與病程類似的AD 患者相比，MMSE總分較低且差異較大，總體來說，bv－FTD 患 者M(jìn)MSE 分 數(shù) 相 對 較 高，而SD 及PNFA 患者由于聽力理解障礙以及因語言問題，不能很好完成瞬時記憶和延遲記憶，因此得分較低，但視空間、畫圖能力相對保留［14］。FAB能鑒別有無額葉功能尤其執(zhí)行功能受損，本組FTD 患者FAB 得分明顯低于AD 組，提示不同F(xiàn)TD 亞型均存在一定程度執(zhí)行功能降低，且執(zhí)行功能損害早于記憶減退，定向力、視空間能力有一定保留。通過NPI測試結(jié)果對比發(fā)現(xiàn)FTD 患者的整體精神癥狀較AD 患者更為嚴(yán)重。FTD 患者經(jīng)常出現(xiàn)人格改變、脫抑制、刻板等異常精神行為癥，抑郁少見。而AD 核心癥狀為進(jìn)行性加重的記憶減退，特別為情景記憶，早期出現(xiàn)視空問、語言等方面損害，病程早期心境障礙多見，精神異常少，晚期常見幻覺妄想。FTD 患者比AD 有更嚴(yán)重的淡漠、異常運(yùn)動、脫抑制和欣快癥狀。Rosen等認(rèn)為，根據(jù)社會行為異常、口欲亢進(jìn)、帕金森癥所致活動減少、無嚴(yán)重記憶障礙和視空間能力相對留等5個特點(diǎn)可鑒別93%的FTD 和97%的AD 患 者［15］。通 過ADL 的 測 評 發(fā) 現(xiàn)FTD 患 者的日常生活能力下降較AD 嚴(yán)重，尤其是bv－FTD患者，而PNFA 患者記憶障礙出現(xiàn)晚，與病程相比程度相對輕，工具操作相對長時間保留，使患者有很好的生活適應(yīng)能力。FTD 生活能力下降以及可能伴發(fā)較為嚴(yán)重的行為障礙及精神癥狀使得照料者負(fù)擔(dān)也相應(yīng)增大。CBI從生理性、情感性、社交性、時間依賴、發(fā)展受限這5個維度評估癡呆照顧者負(fù)擔(dān)的研究，是一份具有較好效度和信度的評定工具。本組資料提示，F(xiàn)TD 組CBI得分顯著高于AD 組。既往有研究調(diào)查29例FTD 及90例AD 照料者發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)TD 組照顧者照料負(fù)擔(dān)更重、生活質(zhì)量更差［16］。因此，建議應(yīng)給予FTD 照料者更多的社會支持。

神經(jīng)影像學(xué)：9例患者均顯示對稱或不對稱性局限性額葉、顳葉前部萎縮，頂枕葉相對正常，這與既往報道一致［17］，2 例患者額葉明顯萎縮呈“樹枝狀”。臨床上失語癥狀突出的患者，左側(cè)顳葉較右側(cè)萎縮明顯。既往研究顯示腦部萎縮部位通常是臨床癥狀的責(zé)任病灶，與病理學(xué)特點(diǎn)相關(guān)。如bv－FTD患者出現(xiàn)右側(cè)前額葉背外側(cè)［18］、前扣帶回皮質(zhì)以及島葉的萎縮，可能與其某些行為學(xué)改變相關(guān)。脫抑制可能與眶額葉以及右側(cè)顳葉邊緣結(jié)構(gòu)萎縮有關(guān)；淡漠與背外側(cè)前額葉相關(guān)［19］；情感障礙則伴有右側(cè)杏仁核、眶額葉的萎縮。另外，一些研究發(fā)現(xiàn)功能影像學(xué)表現(xiàn)為與MRI對應(yīng)的腦葉血流灌注下降或代謝異常，可能較結(jié)構(gòu)MRI敏感性更高。

FTD治療：目前尚無FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于FTD的治療藥。FTD 臨床及病理異質(zhì)性阻礙了藥物研究。現(xiàn)階段的治療不能改變病程或預(yù)后。對癥治療可能有效的藥物包括抗抑郁劑［20］、膽堿酯酶抑制劑［21］、NMDA 類以及抗精神病藥等。本組患者中6例曾服用膽堿酯酶抑制劑治療，但對認(rèn)知無明顯改善。1例以性欲亢進(jìn)為首發(fā)癥狀的患者給予舍曲林50mg／d，隨訪1個月后，患者好買“壯陽藥”、公共場合討論性話題現(xiàn)象好轉(zhuǎn)，這與之前的報道效果一致［22］。其中1 例淡漠伴抑郁患者應(yīng)用曲唑酮100mg／d1個月后，睡眠改善，NPI分?jǐn)?shù)無明顯改善。選擇合適藥物對于減輕患者癥狀、維持認(rèn)知水平以及減輕照顧負(fù)擔(dān)而言十分重要，但這些藥物均有潛在不良反應(yīng)，需要在對治療進(jìn)行追蹤觀察，以便及時處理［23］。

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