奧拉西坦改善腦梗死急性期認知功能的Meta分析

鄧 敏 章軍建 楊 英

64%的患者在腦梗死發(fā)病急性期出現(xiàn)認知功能障礙［1］，甚至遺留癡呆［2］，給家庭和社會帶來沉重負擔［3］。奧拉西坦作為一類神經(jīng)營養(yǎng)藥，透過血腦屏障，促進磷脂酰膽堿和磷脂酰乙醇胺的生成，促進腦代謝。近年來，奧拉西坦被用于多種認知功能障礙的治療，包括腦梗死急性期認知功能障礙，但缺少對其療效進行系統(tǒng)評價的報道。為求進一步證實該藥的有效性和安全性，按照Cochrane系統(tǒng)評價的要求，對奧拉西坦改善腦梗死急性期認知功能隨機對照試驗（RCT）進行系統(tǒng)評價，以期為奧拉西坦的臨床應(yīng)用提供更多依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 檢索2002－2012年公開發(fā)表的文獻。檢索的中文數(shù)據(jù)庫包括中國期刊網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）和萬方數(shù)據(jù)庫。外文數(shù)據(jù)庫包括Medline、Pubmed、Cochrane 圖書館。外文數(shù)據(jù)庫以and cognitive and randomized controlled or clinical trials為關(guān)鍵詞進行檢索；中文數(shù)據(jù)庫以奧拉西坦、認知功能、腦梗死為關(guān)鍵詞進行檢索。檢索的步驟：（1）在上述的數(shù)據(jù)庫中大范圍的檢索公開發(fā)表的初步符合納入標準的文獻；（2）對所獲得文獻的摘要、關(guān)鍵詞進行分析，以再次確定關(guān)鍵詞；（3）應(yīng)用所有相關(guān)的關(guān)鍵詞在上述的數(shù)據(jù)庫中再次檢索，并進一步查閱全文。

1.2 文獻納入與剔除標準 文獻資料納入標準：（1）公開發(fā)表的RCT，實驗組給予奧拉西坦和常規(guī)治療，而對照組給予常規(guī)治療或其他干預(yù)措施；（2）有明確的診斷標準，符合全國腦血管病學術(shù)會議修訂的診斷標準；（3）治療效果以量表的量化形式反映，包括簡易精神狀態(tài)量表（MMSE）評分、巴氏指數(shù)（Barthel index，BI）、事件相關(guān)電位P300；（4）論文中資料齊全。文獻資料剔除標準：（1）原始文獻治療組除了奧拉西坦和常規(guī)治療外，還加有其他的神經(jīng)營養(yǎng)藥，或者不是雙盲、平行、隨機臨床研究；（2）原始文獻提供的實驗設(shè)計不嚴謹（如一般資料或樣本資料交代不清）；（3）重復發(fā)表的文獻。

1.3 結(jié)局指標 （1）簡易精神狀態(tài)量表（The Mini Mental State Examination，MMSE）：是目前最常用的量表，操作簡單易行，分值范圍為0～30分，包括定向力、注意力及計算力等多方面的評定；（2）巴氏指數(shù)（Barthel index，BI）：用以評估患者進行日常活動的能力。總分100分，0～20 分為極嚴重日常活動能力缺陷；25～45分為嚴重缺陷；50～70分為中度缺陷；75～95分為輕度缺陷；100分為正常；（3）治療過程中不良事件的發(fā)生率：通過比較不良事件的發(fā)生率來評價奧拉西坦的安全性，不良事件主要包括頭痛、頭昏、胃腸道不適、失眠等。

1.4 納入文獻的質(zhì)量評價 采用Jadad法對各研究進行方法學質(zhì)量評估：（1）計算機或隨機數(shù)字表產(chǎn)生隨機序列2分；提到隨機，但未詳細說明1 分；半隨機或未隨機0分；（2）描述了實施雙盲的具體方法并且被認為是恰當?shù)? 分；試驗僅提及采用雙盲法1 分；試驗提及采用雙盲，但方法不恰當0分；（3）詳細說明了退出與失訪的理由1 分；沒有提及0 分?？偡?分，0～2分為低質(zhì)量研究，3～5分為高質(zhì)量研究。由2名評價員按照上述標準獨立進行評價，討論解決分歧。

1.5 統(tǒng)計學處理 Meta分析采用Review Manager 5專用軟件進行，該軟件由國際循證醫(yī)學協(xié)作組提供。對各研究效應(yīng)量作同質(zhì)性檢驗，若P＜0.1，I2≥50%，說明各試驗結(jié)果間存在非同質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型；若P＞0.1，I2＜50%，說明各試驗結(jié)果間存在同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。若P＜0.1 且無法判斷異質(zhì)性的來源，則不進行Meta分析，采用描述性分析。

2 結(jié) 果

2.1 納入研究的一般特征

2.1.1 以奧拉西坦治療腦梗死為實驗組，以其他治療為對照組的試驗共檢出8篇。認真按照納入標準判斷，6篇RCT 文獻符合納入標準。6項隨機對照研究共439例患者納入進行研究，其中1篇是以胞二磷膽堿為對照組，1篇是以吡拉西坦為對照組，剩下4篇均以常規(guī)治療為對照組。納入研究的基本信息見表1。經(jīng)Jadad評分，6篇文獻均屬于低質(zhì)量研究。

2.1.2 所有文獻基線情況（包括年齡、性別、種族和病情嚴重程度）比較無統(tǒng)計學差異，納入的6篇文獻在臨床試驗前、病例采集和組間試驗條件等各項參數(shù)均無統(tǒng)計學差異。所有的臨床對照試驗報道了不良事件的發(fā)生例數(shù)。對照組給予常規(guī)治療，實驗組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用奧拉西坦4.0g＋100 ml或250 ml的生理鹽水（每日1次），給藥時間是21 d。但是其中一篇原始文獻中實驗組奧拉西坦的給藥方式并非一致（800 mg／次，2次／d），而且給藥時間是90天。試驗的臨床療效評價都采用MMSE 評分、BI和／或P300作為療效指標，療效測評時間各試驗雖然不完全一致，但均在治療前和治療結(jié)束后進行了測量。

表 納入研究的基本信息

2.2 相關(guān)指標比較

2.2.1 奧拉西坦與常規(guī)治療改善腦梗死急性期認知功能的MMSE 評分比較 6項臨床研究結(jié)果的MMSE評分的比較，進行異質(zhì)性檢驗P＜0.1，表明各組研究之間具有異質(zhì)性，故采用隨機效應(yīng)模型進行統(tǒng)計分析顯示，合并平均差（mean difference）為3.60，95%的置信區(qū)間為（2.04，5.17），菱形處于中間線右邊，經(jīng)Z檢驗，P＜0.00001（圖1）。

2.2.2 奧拉西坦與常規(guī)治療改善腦梗死恢復期認知功能的BI評分比較 有2項臨床對照試驗應(yīng)用BI評估患者日常活動能力，對其進行異質(zhì)性檢驗，P＜0.1，表明各組研究之間具有異質(zhì)性，故采用隨機效應(yīng)模型進行統(tǒng)計分析顯示，合并平均差（mean difference）為11.63，95% 的 置 信 區(qū) 間 為（4.3，18.95），菱形處于中間線右邊，經(jīng)Z檢驗，P＜0.05，實驗組與對照組BI評分差異明顯（圖2）。

2.2.3 奧拉西坦與常規(guī)治療前后P300波潛伏期比較 有2項臨床對照試驗應(yīng)用了該評價方法，進行異質(zhì)性檢驗，χ2＝14.73，df＝1，P＜0.1，表明這兩項臨床研究之間具有異質(zhì)性，故采用隨機效應(yīng)模型進行統(tǒng)計分析顯示，合并平均差（mean difference）為－18.48，95% 的 置 信 區(qū) 間 為（－27.32，－9.64），菱形處于中間線左邊，經(jīng)Z檢驗，P＜0.0001，實驗組與對照組差異明顯（圖3）。

2.2.4 奧拉西坦與常規(guī)治療前后P300波幅比較其中2項臨床對照試驗應(yīng)用了該評價方法，并進行異質(zhì)性檢驗，χ2＝8.97，df＝1，P＜0.1，表明這兩項臨床研究之間具有異質(zhì)性，故采用隨機效應(yīng)模型進行統(tǒng)計分析顯示，合并平均差（mean difference）為－2.68，95%的置信區(qū)間為（－3.7，－1.65），菱形處于中間線左邊，經(jīng)Z檢驗，P＜0.0001，實驗組與對照組差異明顯（圖4）。

圖1 兩組治療后MMSE評分META 分析森林圖

圖2 兩組治療后BI評分META 分析森林圖

圖3 兩組治療后P300波潛伏期META 分析森林圖

圖4 兩組治療后P300波幅META 分析森林圖

圖5 兩組治療過程中發(fā)生的不良事件META 分析森林圖

2.2.5 奧拉西坦與常規(guī)治療過程中不良事件發(fā)生率的比較其中有3項臨床研究在治療過程中出現(xiàn)了不良事件，對該3 項研究進行異質(zhì)性檢驗，P＞0.1，表明這兩項臨床研究之間具有同質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進行統(tǒng)計分析顯示，合并OR＝0.44，95%的置信區(qū)間為（0.07，2.86），菱形處于中間線處，經(jīng)Z檢驗，P＝0.77，兩組差異明顯（圖5）。

3 討 論

腦血管病是一種病死率和致殘率較高的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，相關(guān)資料顯示我國城市居民中腦血管病居死亡原因的首位，而腦梗死約占腦血管病的59.8%［11］。腦梗死嚴重危害人身健康，可導致運動功能缺陷、感覺減退、吞咽困難和語言障礙等癥狀。奧拉西坦是新型促智藥之一，是一種γ－氨基丁酸（GABA）的衍生物，它能通過血腦屏障，促進磷脂酰膽堿和磷脂酰乙醇胺合成，加速大腦皮質(zhì)和海馬部位乙酰膽堿的轉(zhuǎn)運，增加對膽堿攝取的親和力［12］；并且還能激活糖酵解，腦缺血時增加葡萄糖的利用，促進腦組織能量代謝，增加腦內(nèi)三磷酸腺苷（ATP）的形成與轉(zhuǎn)運，提高大腦中ATP／二磷酸腺苷（ADP）的比值，使大腦中的蛋白質(zhì)和核酸的合成增加［13］；奧拉西坦還能促進大腦皮質(zhì)聯(lián)絡(luò)纖維之間的突觸可塑性，恢復神經(jīng)功能，促進學習記憶功能的改善，但其本身并無血管活性及中樞興奮作用。因此，臨床上奧拉西坦被用于多種因素引起的慢性腦功能不全和神經(jīng)退行性疾病。本研究總結(jié)了近年來奧拉西坦用于治療腦梗死急性期認知功能受損的RCT。不管是用MMSE，還是用BI或P300 進行評價，兩組之間療效均有統(tǒng)計學差異，即實驗組較對照組療效顯著。但是兩組在治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)并無統(tǒng)計學差異。說明奧拉西坦不但促進腦梗死患者神經(jīng)功能的恢復，而且安全性較好。6篇納入的文獻的評價結(jié)果均是低質(zhì)量，原始文獻的結(jié)果可能本身存在偏移，而且筆者所能收集到的只是部分公開發(fā)表的文獻，未公開發(fā)表的文獻無法檢索獲取，也可能導致偏倚的出現(xiàn)，因此還需要設(shè)計更為嚴格的、大樣本的隨機雙盲對照試驗來進一步驗證和支持。

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