葉酸對(duì)老年高血壓病患者血漿同型半胱氨酸水平和認(rèn)知功能的影響*

吳俊，王東霞，陳雪梅，方赟，丁曉婧，郭兆凌

高血壓病是一種心血管綜合征，也是老年人的常見(jiàn)病之一，流行病學(xué)資料顯示, 2002年我國(guó)60歲以上人群高血壓病患病率為49.1%，約7 000萬(wàn)老年患者，且隨年齡增高而增高，老年人中大約有一半患有高血壓病[1]。有研究表明，血漿同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）水平升高的老年高血壓病患者存在認(rèn)知功能障礙[2,3]。本研究在常規(guī)降壓治療基礎(chǔ)上加用葉酸，評(píng)價(jià)其對(duì)Hcy水平和認(rèn)知功能的影響。

1 對(duì)象與方法

研究對(duì)象：入選2011-09至2012-07我院老年科住院高血壓病患者146例，血漿Hcy≥10 μmol/L，收縮壓≥ 140 mmHg 和 ( 或 )舒 張 壓≥ 90 mmHg[4](1 mmHg = 0.133 kPa)，排除繼發(fā)性高血壓、心臟瓣膜病、3期及以上的慢性腎臟病、慢性心功能不全[美國(guó)紐約心臟協(xié)會(huì)（NYHA）心功能III級(jí)及以上者]、腦卒中、過(guò)去6個(gè)月發(fā)生過(guò)心肌梗死者；排除已存在認(rèn)知障礙或可疑認(rèn)知障礙，失語(yǔ)、聽(tīng)力和視覺(jué)障礙，精神和心理障礙，腫瘤；排除近3個(gè)月內(nèi)使用過(guò)影響血漿Hcy的藥物，如抗癲癇藥、葉酸、甲氨蝶呤和維生素B6、維生素B12等。146例患者隨機(jī)分成兩組即對(duì)照組（73例）和干預(yù)組（73例）。全部對(duì)象均對(duì)本研究知情并簽署知情同意書。兩組患者一般臨床情況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。（表1）

其他診斷標(biāo)準(zhǔn)：冠狀動(dòng)脈性心臟?。ü谛牟。┗颊叩脑\斷符合1997年世界衛(wèi)生組織及國(guó)際心臟病學(xué)會(huì)制定的冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)（臨床典型的心絞痛表現(xiàn)，心電圖變化以及冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)），NYHA心功能Ⅰ～Ⅱ級(jí)[5]。糖尿病患者符合1999年世界衛(wèi)生組織糖尿病的診斷及分型標(biāo)準(zhǔn)[6]。腦卒中患者經(jīng)頭顱計(jì)算機(jī)斷層攝影術(shù)（CT）、磁共振成像證實(shí)，符合全國(guó)第四屆腦血管病會(huì)議修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。

方法 治療方法： 干預(yù)組于采血后第2天加用葉酸片5 mg/d口服，對(duì)照組未給予葉酸治療，所有患者按《中國(guó)高血壓防治指南2010》[4]要求進(jìn)行常規(guī)治療。Hcy測(cè)量：所有患者分別于入選后次日晨及入選后8周晨取空腹肘靜脈血5 ml，肝素抗凝（1 mg肝素抗凝 5 ml血），搖勻，以 2 500 r/min，離心 5 min，離心半徑13.5 cm，分離取出血漿。將血漿密封后放入-20℃低溫冰箱保存待測(cè)。使用熒光偏振免疫分析法，采用美國(guó)Abbott公司提供的AXSYM全自動(dòng)免疫分析儀及配套試劑。所有試驗(yàn)過(guò)程在AXSYM全自動(dòng)免疫分析儀上全自動(dòng)完成。該方法檢測(cè) Hcy 范圍為 0～50 μmol/L，靈敏度為 0.21 μmol/L，樣本均采用同一試劑盒統(tǒng)一測(cè)定，批內(nèi)、批間變異系數(shù)＜3%。留取血標(biāo)本當(dāng)日測(cè)量患者血壓，一般于靜坐5 min后測(cè)量右上臂，連測(cè)2次，中間間隔1 min，取平均值作為患者血壓，如果兩次測(cè)量值相差＞5 mmHg，需再測(cè)量1～ 2次，取其平均值。

簡(jiǎn) 易 精 神 狀 態(tài) 檢 查（the Mini-Mental State Examination，MMSE）量表評(píng)分[8]：所有患者分別于入選后次日及入選后8周進(jìn)行MMSE量表評(píng)分，MMSE量表評(píng)分包括時(shí)間與地點(diǎn)定向、即刻與短時(shí)記憶、注意與計(jì)算、回憶能力、語(yǔ)言(命名、復(fù)述、聽(tīng)理解、閱讀理解、表達(dá))等內(nèi)容，總分30分。認(rèn)知功能障礙評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)為：文盲＜17分，小學(xué)＜20分，初中及以上＜24分。

高血壓病分級(jí)：根據(jù)患者血漿Hcy檢測(cè)當(dāng)日未服用降壓藥物情況下的血壓水平，參照《中國(guó)高血壓防治指南2010》的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[4]，將高血壓病分為1級(jí)、2級(jí)和3級(jí)。1級(jí)高血壓（輕度）收縮壓 140～159 mmHg 和（或）舒張壓 90～99 mmHg；2 級(jí)高血壓（中度）收縮壓 160～179 mmHg和（或）舒張壓 100～109 mmHg；3 級(jí)高血壓（重度）收縮壓≥180 mmHg和（或）舒張壓≥110 mmHg；當(dāng)收縮壓和舒張壓分屬于不同級(jí)別時(shí)，以較高的分級(jí)為準(zhǔn)。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：將數(shù)據(jù)輸入到Excel軟件，采用SPSS 13.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較用單因素方差分析、協(xié)方差分析，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義后，再使用SNK-q檢驗(yàn)進(jìn)行兩兩比較，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0. 05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組患者一般資料：兩組患者多為以收縮壓升高為主的單純收縮期高血壓。對(duì)照組無(wú)合并癥患者18例，有一種合并癥患者34例，其中合并冠心病18例、合并糖尿病16例，有兩種合并癥患者21例。干預(yù)組中無(wú)合并癥患者16例，有一種合并癥患者34例，其中合并冠心病16例、合并糖尿病18例，有兩種合并癥患者23例。兩組患者年齡，體質(zhì)指數(shù)（body mass index, BMI），血壓，血脂，肌酐水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表 1）

表1 兩組患者一般資料（ ±s）

表1 兩組患者一般資料（ ±s）

注： 1 mmHg = 0.133 kPa

干預(yù)組（n=73）男 [例 (%)] 42(57.5) 40(54.8)年齡(歲) 75.7±7.8 75.0±7.1冠心病[例(%)] 39(53.4) 39(53.4)糖尿病[例(%)] 37(50.7) 41(56.2)體質(zhì)指數(shù)(kg/m2) 25.1±3.7 25.6±3.9收縮壓(mmHg) 152.8±13.5 153.6±12.5舒張壓(mmHg) 75.2±9.2 77.6±9.5膽固醇(mmol/L) 4.5±0.8 4.8±1.0甘油三酯(mmol/L) 1.6±0.8 1.7±0.9高密度脂蛋白膽固醇(mmol/L) 1.3±0.6 1.3±0.5低密度脂蛋白膽固醇(mmol/L) 2.8±0.7 3.0±0.9肌酐 (μmol/L) 78.6±11.2 77.2±12.1初中(不含初中)以下文化程度[例(%)] 27(37.0) 26(35.6)初中及以上文化程度[例(%)] 46(63.0) 47(64.4)對(duì)照組（n=73）

兩組治療前后同型半胱氨酸、簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表評(píng)分、血壓變化：干預(yù)組治療8周后血漿Hcy水平較治療前明顯降低（P＜0.05），同時(shí)明顯低于對(duì)照組同期水平（P＜0.05），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；對(duì)照組治療前后血漿Hcy水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。干預(yù)組、對(duì)照組治療8周后MMSE量表評(píng)分均較治療前明顯提高（P＜0.05），干預(yù)組MMSE量表評(píng)分較對(duì)照組同期提高更加明顯（P＜0.05）。干預(yù)組、對(duì)照組治療8周后血壓均較治療前明顯降低（P＜0.05），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。干預(yù)組血壓下降有優(yōu)于對(duì)照組的趨勢(shì)，但兩組治療8周后血壓比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表 2）

表2 兩組治療前后同型半胱氨酸、簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表評(píng)分、血壓變化（ ±s）

表2 兩組治療前后同型半胱氨酸、簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表評(píng)分、血壓變化（ ±s）

注：與同組治療前比較*P＜0.05；與對(duì)照組治療8周后比較△P＜0.05。1 mmHg = 0.133 kPa

對(duì)照組（n=73） 干預(yù)組（n=73）同型半胱氨酸 (μmol/L)治療前 25.3±4.2 25.7±4.0治療 8 周后 24.8±5.8 17.2±4.7 *△簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表評(píng)分（分）治療前 18.8±4.1 18.2±4.8治療 8 周后 21.5±4.3 * 23.7±4.6 *△收縮壓（mmHg）治療前 152.8±13.5 153.6±12.5治療8周后 136.3±14.6* 134.2±15.3*舒張壓（mmHg）治療前 75.2±9.2 77.6±9.5治療 8 周后 72.3±7.5 * 71.7±8.1 *

干預(yù)組高血壓病不同分級(jí)治療前后同型半胱氨酸、簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表評(píng)分變化：干預(yù)組3級(jí)高血壓治療前血漿Hcy明顯高于1、2級(jí)高血壓（P＜0.05），MMSE量表評(píng)分明顯低于1、2級(jí)高血壓（P＜0.05），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。1、2級(jí)高血壓治療前血漿Hcy水平、MMSE量表評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。3級(jí)高血壓治療8周后血漿Hcy下降幅度明顯＞1、2級(jí)高血壓（P＜0.05），2、3級(jí)高血壓治療8周后MMSE量表評(píng)分提高幅度明顯＞1級(jí)高血壓（P＜0.05），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。（表 3）

表3 干預(yù)組高血壓病不同分級(jí)治療前后同型半胱氨酸、簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表評(píng)分變化（ ±s）

表3 干預(yù)組高血壓病不同分級(jí)治療前后同型半胱氨酸、簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表評(píng)分變化（ ±s）

注：與1級(jí)高血壓比較*P＜0.05；與2級(jí)高血壓比較 △P＜0.05

3級(jí)高血壓（n=19）同型半胱氨酸(μmol/L)治療前 24.1±3.4 24.5±3.8 28.8±3.4 *△治療8周后 16.2±4.1 16.5±4.5 17.7±4.2治療前后差 7.9±0.7 8.0±0.6 11.1±1.2 *△簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表評(píng)分（分）治療前 19.1±4.6 18.6±4.5 16.8±4.8 *△治療8周后 23.4±4.3 24.5±4.7 23.3±4.6治療前后差 4.3±0.3 5.9±0.3 * 6.5±0.3 *1級(jí)高血壓（n=21）2級(jí)高血壓（n=33）

干預(yù)組單純老年高血壓病與老年高血壓病伴不同合并癥數(shù)量治療前后同型半胱氨酸、簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表評(píng)分變化：老年高血壓病合并一種疾病和合并兩種疾病治療前血漿Hcy均明顯高于單純老年高血壓?。≒＜0.05），MMSE量表評(píng)分明顯低于單純老年高血壓?。≒＜0.05），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。老年高血壓病合并一種疾病和合并兩種疾病治療8周后血漿Hcy下降幅度明顯大于單純老年高血壓?。≒＜0.05），老年高血壓病合并一種疾病治療8周后MMSE量表評(píng)分提高幅度明顯大于單純老年高血壓病和合并兩種疾病者（P＜0.05），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。（表4）

表4 干預(yù)組單純老年高血壓病與老年高血壓病伴不同數(shù)量合并癥治療前后同型半胱氨酸、簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表變化（±s）

表4 干預(yù)組單純老年高血壓病與老年高血壓病伴不同數(shù)量合并癥治療前后同型半胱氨酸、簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表變化（±s）

注：與單純老年高血壓病比較*P＜0.05；與老年高血壓病合并兩種疾病比較△P＜0.05

老年高血壓病合并兩種疾?。╪=23）同型半胱氨酸(μmol/L)治療前 19.6±2.6 25.2±3.6* 29.3±3.8*治療8周后 16.3±3.5 17.6±4.4 18.5±4.1治療前后差 3.3±0.5 7.6±0.8 * 10.8±0.9 *簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表評(píng)分（分）治療前 19.5±4.0 18.1±4.6* 17.1±4.2*治療8周后 24.8±3.7 24.2±4.3 22.0±3.9治療前后差 5.3±0.3 6.1±0.5 *△ 4.9±0.4單純老年高血壓?。╪=16）老年高血壓病合并一種疾病（n=34）

3 討論

研究表明，高血壓病對(duì)老年人的認(rèn)知功能有顯著影響[9]，有學(xué)者對(duì)2 000例65歲以上老年人進(jìn)行前瞻性研究，結(jié)果顯示高血壓病組的認(rèn)知得分低于無(wú)高血壓病組, 其中未經(jīng)治療的高血壓病組認(rèn)知得分降低更加明顯[10]。有研究顯示大腦磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging，MRI）掃描未見(jiàn)梗死的中老年高血壓病患者與相同年齡、文化程度的對(duì)照組相比，在知覺(jué)速度、工作記憶和字詞記憶等方面的能力明顯減退，多元逐步回歸分析結(jié)果顯示，年齡的增加使得知覺(jué)速度減慢和思維效率降低；高血壓病是知覺(jué)速度、工作記憶和字詞記憶等認(rèn)知功能的獨(dú)立影響因素[11]。抗高血壓治療對(duì)認(rèn)知功能的積極意義已被研究證實(shí)，有一項(xiàng)進(jìn)行了為期15年的縱向研究顯示藥物抗高血壓治療能降低認(rèn)知功能損害的危險(xiǎn)性，對(duì)于＜75歲的老年人，發(fā)生認(rèn)知損害的危險(xiǎn)每年降低8%，≥75歲老年人發(fā)生認(rèn)知功能損害的危險(xiǎn)性每年降低4%[12]。

除高血壓病外，高Hcy也是認(rèn)知功能障礙的又一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2,3]。研究發(fā)現(xiàn)血Hcy＞15 μmol/L的人群認(rèn)知受損程度是＜15 μmol/L人群的2.5倍[13]。有學(xué)者對(duì)650例年齡＞65歲的認(rèn)知功能正常的人群進(jìn)行MMSE量表評(píng)分和Hcy檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，MMSE量表評(píng)分為26～28分者血漿Hcy水平明顯高于評(píng)分＞28分者，MMSE量表評(píng)分為24～25分者血漿Hcy水平顯著高于評(píng)分為26～28分者；與MMSE量表評(píng)分＞28分者相比，評(píng)分24～25分者或26～28分者出現(xiàn)Hcy水平升高的風(fēng)險(xiǎn)顯著增高[14]。這提示在老年高血壓病的治療中，除控制血壓外，對(duì)Hcy進(jìn)行藥物干預(yù)有可能達(dá)到治療認(rèn)知功能障礙或延緩病情進(jìn)展的目的。本研究顯示，老年高血壓病患者M(jìn)MSE量表評(píng)分明顯降低。治療8周后，干預(yù)組、對(duì)照組血壓均明顯降低（P＜0.05），干預(yù)組血壓下降有優(yōu)于對(duì)照組的趨勢(shì)，但兩組治療8周后血壓比較無(wú)明顯差異（P＞0.05）。干預(yù)組治療8周后血漿Hcy水平明顯降低（P＜0.05），同時(shí)明顯低于對(duì)照組同期水平（P＜0.05），對(duì)照組治療前后血漿Hcy水平比較無(wú)明顯差異（P＞0.05）。干預(yù)組、對(duì)照組治療8周后MMSE量表評(píng)分均較治療前明顯提高（P＜0.05），干預(yù)組MMSE量表評(píng)分提高更加明顯（P＜0.05），提示在常規(guī)藥物降壓基礎(chǔ)上加用葉酸治療，不僅明顯降低血漿Hcy水平，同時(shí)顯著提高M(jìn)MSE量表評(píng)分，降低了認(rèn)知功能損害的危險(xiǎn)性。進(jìn)一步研究顯示，3級(jí)高血壓血漿Hcy明顯高于1、2級(jí)高血壓（P＜0.05），MMSE量表評(píng)分明顯低于1、2級(jí)高血壓（P＜0.05），治療8周后血漿Hcy下降幅度明顯大于1、2級(jí)高血壓（P＜0.05），2、3級(jí)高血壓治療8周后MMSE量表評(píng)分提高幅度明顯大于1級(jí)高血壓（P＜0.05）。老年高血壓病合并一種疾病和合并兩種疾病血漿Hcy均明顯高于單純老年高血壓?。≒＜0.05），MMSE量表評(píng)分明顯低于單純老年高血壓?。≒＜0.05）。老年高血壓病合并一種疾病和合并兩種疾病治療8周后血漿Hcy下降幅度明顯大于單純老年高血壓病（P＜0.05）。提示對(duì)于老年3級(jí)高血壓和老年高血壓病伴臨床疾患的患者在常規(guī)藥物降壓基礎(chǔ)上加用葉酸治療，更加有利于降低血漿Hcy水平，提高M(jìn)MSE量表評(píng)分，降低認(rèn)知功能損害。

Hcy是蛋氨酸循環(huán)的中間產(chǎn)物，葉酸是蛋氨酸循環(huán)的重要輔酶，當(dāng)葉酸缺乏時(shí)蛋氨酸循環(huán)通路受阻就會(huì)導(dǎo)致血液中Hcy升高，成為高Hcy血癥，它在人體血液中的含量超過(guò)一定濃度時(shí)就會(huì)損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，加重凝血過(guò)程，形成血栓，導(dǎo)致心血管事件的發(fā)生。目前已知降低Hcy最安全有效的方法是補(bǔ)充葉酸，可以合并或不合并使用維生素B12或維生素 B6[15-18]。FACIT 研究是迄今為止設(shè)計(jì)最好，隨訪時(shí)間最長(zhǎng)，樣本量最大的服用葉酸考察老年人認(rèn)知功能的臨床研究，該研究納入818位高Hcy水平受試者，每日服用葉酸或者安慰劑，共隨訪3年。結(jié)果證實(shí)，與安慰劑組相比，服用葉酸組在記憶、信息處理速度和感覺(jué)運(yùn)動(dòng)速度等方面的變化均顯著優(yōu)于安慰劑組，表明葉酸補(bǔ)充治療可顯著改善年齡增長(zhǎng)導(dǎo)致的認(rèn)知功能下降[19]。

高Hcy常伴有維生素缺乏，因此需要明確認(rèn)知功能減退是高Hcy本身還是維生素缺乏所致。有學(xué)者檢測(cè)了79例阿爾茨海默?。ˋlzheimer's Disease，AD）患者和156例健康對(duì)照者血漿Hcy、維生素B12和葉酸水平，在校正年齡、性別和吸煙后發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默病患者Hcy水平顯著高于對(duì)照組，而葉酸和維生素B12并無(wú)顯著差異，提示認(rèn)知功能減退可能是高Hcy血癥直接引起[15]。高Hcy血癥引起認(rèn)知功能減退的機(jī)制為高Hcy損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞、促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖、破壞機(jī)體凝血和纖溶之間平衡導(dǎo)致脂代謝紊亂及動(dòng)脈硬化等作用影響機(jī)體微循環(huán)，造成大腦供血不足，引起葡萄糖和氧氣的運(yùn)輸障礙，并可能由此導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞生物合成及突觸傳遞的代謝崩潰，使神經(jīng)元突觸、神經(jīng)遞質(zhì)的功能活動(dòng)不穩(wěn)，最后可導(dǎo)致早期認(rèn)知功能損害，最終導(dǎo)致持久或進(jìn)展性認(rèn)知與神經(jīng)功能障礙[20]。

本研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)過(guò)8周的葉酸治療能夠明顯降低老年高血壓病患者血漿Hcy，顯著改善認(rèn)知功能，提示葉酸是預(yù)防和治療老年高血壓病患者認(rèn)知功能減退的有效藥物。同時(shí)，本研究顯示老年3級(jí)高血壓和老年高血壓病伴臨床疾患的患者使用葉酸治療，更加有利于降低血漿Hcy水平，降低認(rèn)知功能損害。

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