高同型半胱氨酸血癥對原發(fā)性高血壓患者冠狀動脈內(nèi)皮功能的影響*

劉佳，徐援，高霞，范慧，賈育梅，張恒，楊新春，王廣

高同型半胱氨酸血癥（HHcy）是冠心病的獨立危險因素[1,2]，具體機制尚不十分清楚，可能與其引起血管內(nèi)皮功能障礙、氧化應(yīng)激等有關(guān)[3-4]。而原發(fā)性高血壓與高同型半胱氨酸血癥常常同時存在，原發(fā)性高血壓可通過引起內(nèi)皮一氧化氮合酶（Endothelial nitric oxide synthase，eNOS）結(jié)構(gòu)和功能異常、黏附分子增加及血管壁炎癥等多種因素引起血管內(nèi)皮損傷[5-7]。研究顯示，短時間內(nèi)大量攝入蛋氨酸引起的急性HHcy可以損傷高血壓患者的冠狀動脈循環(huán)功能[8]，但目前對于原發(fā)性高血壓伴長期慢性高同型半胱氨酸血癥（即“H型高血壓”）患者的冠狀動脈內(nèi)皮功能狀態(tài)仍不十分清楚。本研究觀察慢性HHcy對原發(fā)性高血壓患者冠狀動脈內(nèi)皮功能的影響。

1 資料與方法

研究對象：共納入91例于2012-06至2013-06在北京朝陽醫(yī)院就診的門診及住院患者，其中51例原發(fā)性高血壓患者為原發(fā)性高血壓組，40例健康受試者為對照組。原發(fā)性高血壓的診斷參照《中國高血壓防治指南（2005年修訂版）》。高同型半胱氨酸血癥定義為血Hcy＞15 μmol/L。所有參與者均排除急性心肌梗死、冠心病、糖尿病、心功能不全、肝腎功能異常、感染、腫瘤、系統(tǒng)性炎癥性疾病及其他嚴(yán)重疾病患者，且所有患者均未服用硝酸酯類及維生素類藥物。本研究的受試者均知情同意。

研究方法：所有受試者均由固定專人應(yīng)用校準(zhǔn)的身高標(biāo)尺和體重秤測量身高（m）和體重（kg），計算體重指數(shù)。取清晨空腹靜脈血，進行生化指標(biāo)、血脂指標(biāo)、同型半胱氨酸、胰島素等檢測。血漿于-70 ℃保存。計算穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)，胰島素抵抗指數(shù)=[空腹血糖（mmol/L）×空腹胰島素（μIU/L）]/22. 5[9]。

經(jīng)胸超聲心動圖冠狀動脈血流顯像是研究冠狀動脈血流動力學(xué)及內(nèi)皮功能的一項無創(chuàng)性檢測手段[10]。所有受試者均行經(jīng)胸超聲心動圖冠狀動脈血流顯像（Vivid 7 Dimension；GE）測量冠狀動脈血流儲備以評價冠狀動脈內(nèi)皮功能。靜息狀態(tài)和最大充血狀態(tài)下 [應(yīng)用腺苷 0. 14 mg/（kg·min）]應(yīng)用冠狀動脈血流顯像測量左前降支血流速度峰值，由最大血流速度與基線水平的比值計算出冠狀動脈血流儲備。

統(tǒng)計學(xué)方法：應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件包處理數(shù)據(jù)。計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。計量資料組間比較用t檢驗和方差分析。高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）及空腹胰島素水平為非正態(tài)分布，以中位數(shù)及范圍表示，經(jīng)變量轉(zhuǎn)換后，應(yīng)用t檢驗和方差分析。計數(shù)資料采用χ2分析。相關(guān)性分析應(yīng)用Spearman秩次相關(guān)分析和線性回歸分析。雙側(cè)檢驗，P＜0. 05 表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料的比較：原發(fā)性高血壓組和對照組的基本臨床資料見表1。兩組在年齡、性別、吸煙、體重指數(shù)等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 生化代謝指標(biāo)的比較：原發(fā)性高血壓組和對照組在總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、空腹血糖（FBG）、空腹胰島素及胰島素抵抗指數(shù)水平均無統(tǒng)計學(xué)差異（表1）。原發(fā)性高血壓組患者血Hcy水 平 高 于 對 照 組 [（15.60±6.58）μmol/L vs（13.08±4.13）μmol/L，P＜0.05］，而冠狀動脈血流儲備低于對照組 [（2.88±0.70）vs（3.23±0.54），P＜0.05]。

表1 原發(fā)性高血壓組及對照組基本臨床特征及代謝指標(biāo)

2.3 亞組分析：原發(fā)性高血壓患者血漿Hcy水平超過15 μmol/L時診斷為“H型高血壓”。為了進一步分析慢性HHcy對原發(fā)性高血壓患者的冠狀動脈內(nèi)皮功能的作用，進行了亞組分析。

根據(jù)血Hcy水平是否超過15 μmol/L將原發(fā)性高血壓組和對照組受試者進一步分成四個亞組：未合并HHcy的原發(fā)性高血壓亞組、合并HHcy的原發(fā)性高血壓亞組、未合并HHcy的對照亞組及合并HHcy的對照亞組。四組在年齡、性別、吸煙、體重指數(shù)、TC、LDL-C、HDL-C及FBG等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義（表2）。

合并HHcy的原發(fā)性高血壓亞組的空腹胰島素水平 [（16.11±7.94） μIU/ml] 高于未合并 HHcy的原發(fā)性高血壓亞組 [（10.98±6.05）μIU/ml]，見圖1A。合并HHcy的原發(fā)性高血壓亞組的胰島素抵抗指數(shù)水平高于未合并HHcy的原發(fā)性高血壓亞組[（3.92±2.16）vs （2.72±1.50），圖1B]。未合并HHcy的對照亞組及合并HHcy的對照亞組的血漿空腹胰島素及胰島素抵抗指數(shù)水平未見明顯差異（圖 1）。

表2 原發(fā)性高血壓組及對照組分別依據(jù)是否合并同型半胱氨酸血癥分組后的基本臨床特征及代謝指標(biāo)

圖1 四個亞組的空腹胰島素水平、穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)及冠狀動脈血液流儲備情況

合并HHcy的原發(fā)性高血壓亞組的冠狀動脈血流儲備低于未合并HHcy的原發(fā)性高血壓亞組[（2.31±0.31） vs （3.25±0.62），P＜0.01；圖1C］。而合并HHcy的對照亞組的冠狀動脈血流儲備水平低于 未 合 并 HHcy的 對 照 亞 組 [（2.67±0.46）vs（3.37±0.47），P＜ 0.01；圖 2A］。更重要的是，合并HHcy的原發(fā)性高血壓亞組患者的冠狀動脈血流儲備低于合并HHcy的對照亞組[（2.31±0.31） vs（2.67±0.46），P＜0.01；圖 1C]。

鑒于有些研究以血漿Hcy ＞ 10 μmol/L作為HHcy的診斷切點，進一步將對照組及原發(fā)性高血壓組根據(jù)血漿Hcy濃度分成三個亞組：＜10 μmol/L 亞組、10～15 μmol/L亞組和＞15 μmol/L亞組。無論是在對照組還是原發(fā)性高血壓組，血 Hcy＜ 10 μmol/L 亞組及 10～15 μmol/L 亞組的均無明顯差異，但 Hcy＞15 μmol/L 亞組的冠狀動脈血流儲備低于前兩者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（圖2）。

圖2 各組冠狀動脈的血流儲備情況

2.4 同型半胱氨酸與冠狀動脈血流儲備的相關(guān)性：為了進一步明確Hcy 與冠狀動脈內(nèi)皮功能的關(guān)系，將全部參與者血漿Hcy與冠狀動脈血流儲備水平進行總體的相關(guān)性分析，結(jié)果顯示血漿Hcy水平與冠狀動脈血流儲備呈負(fù)相關(guān)（r= -0.578，P＜0.01，95%CI：-0.085～-0.046；圖 3）。

圖3 同型半胱氨酸水平與冠狀動脈血流儲備的相關(guān)性

3 討論

原發(fā)性高血壓作為心血管疾病的危險因素，其中最重要的途徑是引起血管內(nèi)皮損傷。經(jīng)胸超聲心動圖冠狀動脈血流顯像測定冠狀動脈血流儲備是一項無創(chuàng)性評價冠狀動脈內(nèi)皮功能的方法[10]。本研究顯示原發(fā)性高血壓患者冠狀動脈血流儲備水平明顯降低，提示其冠狀動脈內(nèi)皮功能異常。多項研究顯示原發(fā)性高血壓可通過引起內(nèi)皮eNOS結(jié)構(gòu)和功能異常、一氧化氮（NO）產(chǎn)生減少、黏附分子產(chǎn)生增加及促進血管壁炎癥反應(yīng)等多種因素引起血管內(nèi)皮損傷[6,7]。

同型半胱氨酸是由蛋氨酸脫甲基生成的一種含硫氨基酸，在本研究顯示，無論是正常對照者還是原發(fā)性高血壓患者，其血Hcy水平與冠狀動脈血流儲備均呈負(fù)相關(guān)，提示血Hcy水平越高，冠狀動脈內(nèi)皮功能損傷越嚴(yán)重。本課題組既往研究顯示，同型半胱氨酸可抑制內(nèi)皮一氧化氮合酶表達(dá)與磷酸化而損害患者冠狀動脈內(nèi)皮功能，還可增加氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)及單核細(xì)胞對內(nèi)皮的粘附，促進動脈粥樣硬化和胰島素抵抗的發(fā)生發(fā)展[11-13]。其他相關(guān)研究也顯示同型半胱氨酸可通過促進血管性血友病因子、單核細(xì)胞趨化蛋白-1及黏附分子表達(dá)等引起血管內(nèi)皮損傷[14,15]，還可誘導(dǎo)脂蛋白同型半胱氨酸化，導(dǎo)致脂蛋白向促動脈粥樣硬化表型轉(zhuǎn)化[16]，進而引發(fā)心腦血管疾病。

長期的高同型半胱氨酸血癥可以引起患者冠狀動脈內(nèi)皮功能損傷[12,17]。中國原發(fā)性高血壓患者中約有75%合并HHcy，然而HHcy能否進一步損害高血壓患者的冠狀動脈內(nèi)皮功能，還缺乏相關(guān)深入研究。本研究顯示，相對于Hcy水平正常的原發(fā)性高血壓患者，H型高血壓患者的冠狀動脈內(nèi)皮功能損傷更為嚴(yán)重。

2型糖尿病患者常伴有Hcy水平升高[18]，在HHcy大鼠，其空腹血糖、空腹胰島素及胰島素抵抗指數(shù)明顯增加[19]，但有些研究卻未發(fā)現(xiàn)HHcy與胰島素抵抗的相關(guān)性[20,21]。課題組前期動物實驗顯示，Hcy可誘發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、上調(diào)脂肪組織抵抗素表達(dá)，進而干擾胰島素作用信號通路而導(dǎo)致胰島素抵抗[13]。其他相關(guān)研究也顯示，Hcy還可影響肝糖原合成、抑制胰島素受體及磷脂酰肌醇-3-激酶（Phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）酪氨酸激酶磷酸化[22,23]。但目前對于人群中HHcy與胰島素抵抗的關(guān)系的研究仍較少。本研究發(fā)現(xiàn)H型高血壓患者表現(xiàn)出明顯的胰島素抵抗，高同型半胱氨酸血癥損害高血壓患者的冠狀動脈內(nèi)皮功能，可能與促進胰島素抵抗等機制有關(guān)。

總之，HHcy可導(dǎo)致冠狀動脈內(nèi)皮損傷及胰島素抵抗，當(dāng)合并原發(fā)性高血壓時，此種作用最為明顯。高同型半胱氨酸血癥損害高血壓患者的冠狀動脈內(nèi)皮功能可能與促進胰島素抵抗有關(guān)，因此在臨床上應(yīng)該重視高血壓患者的同型半胱氨酸水平，并積極治療高同型半胱氨酸血癥，以期帶來更多的臨床獲益。

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