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    炎痛平經(jīng)皮給藥系統(tǒng)抗炎鎮(zhèn)痛作用的探討*

    2013-11-09 02:14:17何愛明雷紅偉王藝輝
    中西醫(yī)結(jié)合研究 2013年3期
    關(guān)鍵詞:脂肪醇平組凡士林

    何愛明 雷紅偉 徐 潔 王藝輝

    1福建師范大學(xué)福清分校生物與化學(xué)工程系,福建福清 350300

    2湖北中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,武漢 430065

    ·實(shí)驗(yàn)研究·

    炎痛平經(jīng)皮給藥系統(tǒng)抗炎鎮(zhèn)痛作用的探討*

    何愛明1雷紅偉2徐 潔1王藝輝1

    1福建師范大學(xué)福清分校生物與化學(xué)工程系,福建福清 350300

    2湖北中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,武漢 430065

    目的探討炎痛平經(jīng)皮給藥系統(tǒng)(TDDS)的抗炎鎮(zhèn)痛作用。方法通過研和法制備炎痛平TDDS,并對其進(jìn)行質(zhì)量評定。采用甲醛致踝關(guān)節(jié)炎癥法造模、并采用Woolfe熱板法作痛閾測定實(shí)驗(yàn),測量小鼠踝關(guān)節(jié)周長的差值(△L)和痛閾,探索其抗炎鎮(zhèn)痛作用。結(jié)果小劑量炎痛平組在2.0、4.0 h、中劑量炎痛平組在1 h和大劑量炎痛平組在0.5 h時,△L均小于凡士林+脂肪醇組(Plt;0.05);中劑量炎痛平組在1.5、2.0、4.0、6.0 h,大劑量炎痛平組在1.0、1.5、2.0、4.0、6.0 h時,△L均小于凡士林+脂肪醇組(Plt;0.01)。中劑量炎痛平組和大劑量炎痛平組給藥后在60 min的痛閾值及在各個時間段的痛閾提高百分率均大于凡士林+脂肪醇組(Plt;0.01)。結(jié)論炎痛平TDDS具有較顯著的抗炎鎮(zhèn)痛作用。

    炎痛平TDDS; 抗炎作用; 鎮(zhèn)痛作用

    經(jīng)皮給藥系統(tǒng)(transdermal drug delivery systems,TDDS)是指通過皮膚表面給藥,以達(dá)到局部或全身治療作用的一種給藥新途徑。它具有安全、有效、穩(wěn)定和患者依從性好等優(yōu)點(diǎn)[1]。這些獨(dú)特的優(yōu)勢吸引著眾多的國內(nèi)外制劑學(xué)家從事其研究,目前已成為第三代藥物制劑的研究熱點(diǎn)之一。

    目前國外對中藥制劑的TDDS的研究,筆者尚未見系統(tǒng)的資料。中藥透皮制劑可以充分體現(xiàn)中藥內(nèi)病外治的治療原則,是實(shí)現(xiàn)中藥劑型現(xiàn)代化的一個重要發(fā)展方向。本課題以炎痛平為研究對象,制備其經(jīng)皮吸收劑型,進(jìn)行了物理外觀、酸堿性、熔點(diǎn)、穩(wěn)定性、刺激性等質(zhì)量評定,考察其抗炎鎮(zhèn)痛作用,驗(yàn)證經(jīng)皮膚給藥而呈現(xiàn)全身作用的特性,為炎痛平經(jīng)皮吸收劑型制備提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

    1 材料與方法

    1.1 實(shí)驗(yàn)動物

    昆明種小鼠,SPF級,雌雄各半,體重(19±1) g,(福建醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動物中心提供,合格證號:閩實(shí)動質(zhì)準(zhǔn)第00205號)。

    1.2 儀器

    7200可見分光光度計(尤尼柯儀器有限公司),F(xiàn)rans擴(kuò)散池(中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所),海爾冰箱BCYD-215KANDZ(福建蘇寧電器有限公司),DK-S24型電熱恒溫水浴鍋(上海精宏實(shí)驗(yàn)設(shè)備有限公司),烘箱(上海陽光實(shí)驗(yàn)儀器公司),光學(xué)顯微鏡(上海精宏實(shí)驗(yàn)設(shè)備有限公司)。

    1.3 藥品與試劑

    中藥材:紫草、升麻、貫眾、赤芍、荊芥、白芷、當(dāng)歸、防風(fēng)、兒茶、草紅花、川羌活、細(xì)辛、紅曲、杜仲、血竭、冰片,購于福清宜又加醫(yī)藥超市,經(jīng)相關(guān)部門鑒定,藥材均符合中華人民共和國藥典標(biāo)準(zhǔn)。扶他林乳膏(北京諾華制藥,20 g/支,批號:121112)、凡士林、0.9%生理鹽水、脂肪醇(辛醇)、1%戊巴比妥鈉、葡聚糖溶液、8%硫化鈉溶液、甲醛、無水乙醇、醋酸,均為分析純。

    1.4 炎痛平TDDS的制備

    據(jù)筆者[2]報道過的制備炎痛平TDDS的最佳配方及制備工藝進(jìn)行研制,供后續(xù)實(shí)驗(yàn)備用。

    1.5 質(zhì)量評定

    物理外觀:觀察色澤、質(zhì)地、污物等;酸堿性:樣品加適量乙醇振搖,測定pH。熔點(diǎn):取適量樣品加熱至滴出時的溫度;穩(wěn)定性:將樣品裝入錫管,分別放在冰箱4 ℃和烘箱37 ℃恒溫條件下各1個月進(jìn)行觀察;刺激性:取正常健康小白鼠5只,分別于背部2處剃去1 cm2毛,24 h后,將樣品涂于剃毛部位,24 h后觀察記錄,每日涂藥1次,連續(xù)1周,觀察涂藥部位,有無發(fā)紅、發(fā)疹、水泡等現(xiàn)象,小鼠試驗(yàn)正常后,即取樣品適量涂布于上手臂內(nèi)側(cè),觀察24 h是否出現(xiàn)上述異常反應(yīng)[3]。

    1.6 抗炎試驗(yàn)

    取體重為(19±1) g的雄性小鼠36只,隨機(jī)分成6組,每組6只。各組用藥分別為0.1 g/cm2凡士林,0.1 g/cm2凡士林+脂肪醇,0.1 g/cm2炎痛平TDDS(小劑量),0.3 g/2cm2炎痛平TDDS(中劑量),0.5 g/3cm2炎痛平TDDS(大劑量),0.1 g/cm2扶他林乳劑。分別測量每只小鼠右側(cè)后肢正常踝關(guān)節(jié)周長,作為造模前的基礎(chǔ)值。然后在去毛的背部皮膚,分別等厚度涂布各組動物受試品和對照品。給藥10 min后,分別在小鼠右側(cè)后肢踝關(guān)節(jié)皮下注射1%甲醛0.1 ml致炎。分別在致炎后0.5、1.0、1.5、2.0、4.0、6.0 h測定右側(cè)踝關(guān)節(jié)的周長,以各組動物致炎前后的踝關(guān)節(jié)周長的差值(△L)作為觀察指標(biāo)。

    1.7 鎮(zhèn)痛試驗(yàn)

    采用Woolfe熱板法測定。取體重為(19±1) g的雌性小鼠36只,隨機(jī)分成6組,組別與用藥同上述。將小鼠放置到(55.0±0.5) ℃恒溫的Woolfe熱板上,觀察小鼠因熱刺激而開始出現(xiàn)舔后足所需要的時間,作為該鼠的痛閾值。出現(xiàn)舔足反應(yīng)后將小鼠取出。凡舔足lt;5 s或gt;30 s或跳躍者棄之不用。時隔1 h,重復(fù)測定其正常痛閾值,取3次正常痛閾值平均值,以不超過30 s為合格。將上述供試品及對照品等厚度涂抹于去毛的小鼠背部皮膚上。在給藥后不同時間點(diǎn),將小鼠放置到(55.0±0.5) ℃恒溫的Woolfe熱板上,觀察其出現(xiàn)舔足的時間。小鼠出現(xiàn)舔足反應(yīng)時,迅速將小鼠取出,以免燙傷。痛閾值測定時間點(diǎn)分別為給藥后15、30、60 min。若小鼠在Woolfe熱板上60 s仍無痛覺反應(yīng),應(yīng)取出,按60 s計。以受試動物給藥后痛閾值及痛閾提高百分率為觀測指標(biāo)。按以下公式計算痛閾提高百分率。

    1.8 統(tǒng)計學(xué)處理

    2 結(jié)果

    2.1 質(zhì)量評定

    制備的炎痛平TDDS 色澤均勻一致、質(zhì)地細(xì)膩、無粗糙感、無污物;測得pH值6.3;熔點(diǎn)47.2 ℃;將樣品裝入錫管,分別放在4 ℃和37 ℃恒溫條件下進(jìn)行觀察1個月,4 ℃可自由擠出;37 ℃沒出現(xiàn)漏油現(xiàn)象;1周中,小鼠涂藥部位皮膚表面正常,無發(fā)紅、發(fā)疹、水泡等現(xiàn)象,人體實(shí)驗(yàn)中24 h未出現(xiàn)不良反應(yīng)。

    2.2 炎痛平TDDS的抗炎作用

    與凡士林+脂肪醇組比較,小劑量炎痛平組在2.0、4.0 h,中劑量炎痛平組在1.0 h,大劑量炎痛平組在0.5 h時,△L值降低(Plt;0.05);中劑量炎痛平組在1.0、1.5、2.0、4.0、6.0 h,大劑量炎痛平組在1.0、1.5、2.0、4.0、6.0 h時,△L值降低(Plt;0.01),大劑量炎痛平組在0.5、2.0 h時△L值均小于扶他林組(Plt;0.01)。見表1。

    表1 各組藥物致炎前后小鼠踝關(guān)節(jié)周長的差值

    與凡士林+脂肪醇組比較*Plt;0.05,**Plt;0.01;與扶他林組比較△△Plt;0.01

    2.3炎痛平TDDS的鎮(zhèn)痛作用

    與凡士林+脂肪醇組比較,小劑量炎痛平組在各個時間段給藥后痛閾值與痛閾提高百分率無顯著性差異;中劑量炎痛平組的給藥后痛閾值在60 min,痛閾提高百分率的各個時間段,大劑量炎痛平組的給藥后痛閾值與痛閾提高百分率在各個時間段升高(Plt;0.01),大劑量炎痛平的痛閾值與痛閾提高百分率在各時間段均小于扶他林組(Plt;0.01)。見表2。

    表2 各組藥物對小鼠痛閾值及痛閾提高百分率的比較

    與凡士林+脂肪醇組比較**Plt;0.01;與扶他林組比較△△Plt;0.01

    3 討論

    本實(shí)驗(yàn)采用甲醛致炎的經(jīng)典動物病理模型進(jìn)行觀察,因?yàn)榭紤]急性炎癥歷經(jīng)過程時間相對較長,故選擇不同時間段共進(jìn)行6.0 h觀察。結(jié)果表明,以最佳配比與工藝自制的炎痛平TDDS在中劑量時就有較顯著的抗炎作用,且大劑量的抗炎作用與扶他林相當(dāng)甚至更好。在鎮(zhèn)痛作用實(shí)驗(yàn)中,中劑量給藥后痛閾值在60 min,痛閾提高百分率的各個時間段,大劑量給藥后痛閾值與痛閾提高百分率在各個時間段均大于凡士林+脂肪醇組,大劑量痛閾值與痛閾提高百分率在各時間段均小于扶他林組,說明炎痛平TDDS有鎮(zhèn)痛作用,對急性疼痛鎮(zhèn)痛效果較好,但作用弱于扶他林。本研究的結(jié)果表明炎痛平TDDS給藥后藥效作用維持時間較長,制品可以較慢的速率釋藥,這對于治療窗狹窄藥物的應(yīng)用較有意義,其抗炎鎮(zhèn)痛的作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

    TDDS是藥劑學(xué)中一個新興的領(lǐng)域,具有廣闊的發(fā)展前景。當(dāng)今,國際社會掀起了“回歸自然”、“開發(fā)利用天然藥物”的熱潮,在這種情況下,大力發(fā)展中藥劑型現(xiàn)代化顯得尤為重要。但筆者認(rèn)為,中藥復(fù)方中有效成分的研究、中藥在皮膚內(nèi)酶解動力學(xué)的研究、經(jīng)絡(luò)理論與透皮吸收的研究均有待進(jìn)一步完善。

    [1]ANSEL HC,ALLEN LV Jr,POPOVICH NG.藥物劑型和給藥體系[M].江志強(qiáng),譯.北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2003.

    [2]何愛明,徐潔 王藝輝,等.炎痛平透皮軟膏的制備及活血作用的探討[J].藥學(xué)實(shí)踐雜志,2012,30(4):269-274.

    [3]張?zhí)K,高永良.吸收促進(jìn)劑的研究進(jìn)展[J].科學(xué)技術(shù)與工程,2004,4(8):73.

    ResearchontheAnti-inflammatoryandAnalgesicActionofYantongpingTrans-dermalDrugDeliverySystem

    HE Aiming1,LEI Hongwei2,XU Jie1,et al

    1DepartmentofBiologyandChemistry,F(xiàn)ujianNormalUniversityFuqingCampus,F(xiàn)ujian,Fuqing350300,China

    2DepartmentofPharmacology,PharmacyCollege,HubeiUniversityofChineseMedicine,Wuhan430065,China

    ObjectiveTo investigate the anti-inflammatory and analgesic action of Yantongping Trans-dermal Drug Delivery System(TDDS).MethodsYantongping TDDS was prepared by grinding method and the quality evaluation was also performed.The anti-inflammatory and analgesic action was assessed by using formaldehyde ankle inflammation and Woolfe hot plate test.The deviation of murine ankle joint circumference(△L)was examined and the pain threshold was determined.ResultsLow dosage Yantongping TDDS at 2.0 and 4.0 h,medium dosage at 1.0 h and high dosage at 0.5 h presented better anti-inflammatory effect than vaseline combined with aliphatic alcohol(Plt;0.05).Medium dosage at 1.5,2.0,4.0,6.0 h,high dosage at 1.0,1.5,2.0,4.0,6.0 h presented better anti-inflammatory effect than vaseline combined with aliphatic alcohol(Plt;0.01).Medium dosage at 60 min and high dosage in all time points showed the elevation of pain threshold and the increasing percentage of pain threshold(Plt;0.01).ConclusionIt is suggested that Yantongping TDDS has a good anti-inflammatory and analgesic action.

    Yantongping TDDS;anti-inflammatory action;analgesic action

    10.3969/j.issn.1674-4616.2013.03.009

    *福建省教育廳A類基金項(xiàng)目資助(No.TA12359)

    2013-04-15

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