異甘草酸鎂聯(lián)合谷胱甘肽治療抗結(jié)核藥物所致中度以上肝損害療效觀察

鄧 敏 宣 華 余 曉 謝新生

(嘉興市第一醫(yī)院,浙江 嘉興 314000)

近年來我國肺結(jié)核發(fā)病率呈上升趨勢,因抗結(jié)核藥物導(dǎo)致的藥物性肝損害也明顯增多,輕度肝損害多不作特殊治療,一般可恢復(fù),而中度以上肝損害多成為停止抗結(jié)核治療或療程不足致結(jié)核病復(fù)發(fā)的重要原因。若不積極處理,易出現(xiàn)致命的急性肝壞死及肝功能衰竭。異甘草酸鎂(天晴甘美)是全球第一個純反式異構(gòu)體甘草酸,是一種肝細(xì)胞保護(hù)劑,具有顯著的抗炎、抗肝臟毒物、保護(hù)肝細(xì)胞膜、調(diào)節(jié)免疫、抗肝纖維化等多種藥理作用。作者采用異甘草酸鎂聯(lián)合還原型谷胱甘肽(GSH)治療結(jié)核藥物所致中度以上肝損害78例,取得滿意療效,現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2009年1月～2012年8月本院診治結(jié)核患者1398例,所有痰涂片陽性結(jié)核患者分為初治和復(fù)治,均按標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療方案,包含利福平(RFP)、吡嗪酰胺(PZA)、異煙肼(INH)等。其中78例患者經(jīng)過抗結(jié)核治療后發(fā)生中度以上藥物性肝損害,包括繼發(fā)性肺結(jié)核56例、結(jié)核性胸膜炎16例和淋巴結(jié)結(jié)核6例。

入選病例在用抗結(jié)核藥物之前無肝病史,無轉(zhuǎn)氨酶升高史,近期未使用潛在性肝損害藥物,無酗酒史,常規(guī)檢查肝功能及乙肝表面抗原均正常者?；颊咧委熯^程中每周檢測肝功能1次,于服用抗結(jié)核藥物后2周～3個月內(nèi),平均41 天出現(xiàn)中度以上肝功能損害,均符合文獻(xiàn)藥物性肝炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1],肝損害程度參照Maria 評分標(biāo)準(zhǔn)[2]。

用隨機(jī)數(shù)字表法將78例中度以上肝損害患者分為治療組和對照組。治療組共40例,男26例,女14例,年齡18～63歲,平均(37.55±5.32)歲;對照組共38例,男23例,女15例,年齡18～66歲;平均(35.79±6.48)歲;兩組性別、年齡及病情程度等情況差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

1.2 治療方法 出現(xiàn)中度以上肝損害患者停服抗結(jié)核藥物。對照組使用GSH(商品名：綠汀諾,山東綠葉制藥有限公司,批號H20030002)1.2g,5%葡萄糖注射液250mL 靜滴,1次/d,療程為2周。治療組使用GSH(同對照組)1.2g 加用異甘草酸鎂(商品名：天晴甘美,江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司,批號H20051942)200mg,10%葡萄糖注射液250mL 靜滴,1次/d,療程為2周。

1.3 觀察指標(biāo) 治療過程中密切觀察患者血常規(guī)、電解質(zhì)、尿常規(guī)、血脂、肝臟B 超以及可能出現(xiàn)的與用藥有關(guān)的不良反應(yīng),如乏力、納差、腹脹、肝區(qū)不適等。治療2周后復(fù)查肝功能,檢測丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)和總膽紅素(TBIL)。

1.4 療效評定標(biāo)準(zhǔn) 顯效：臨床癥狀消除,ALT、AST、TBIL 指標(biāo)基本恢復(fù);有效：臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn),ALT、AST、TBIL 指標(biāo)恢復(fù)到治療前的50%;無效：未達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS14 軟件包對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理。計量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,計量資料比較采用t 檢驗;計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療后臨床癥狀改善比較 治療后仍有乏力、納差、腹脹者,治療組分別為4、5、6例,對照組分別為12、17、14例。治療組患者臨床癥狀改善明顯優(yōu)于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=5.65、0.01、5.975,P＜0.05)。治療后仍有肝區(qū)不適表現(xiàn)者,兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.746,P＞0.05),詳見表1。

表1 兩組治療后臨床癥狀改善比較(%)

2.2 兩組治療前后肝功能比較 治療前兩組間ALT、AST、TBIL 水平的差異無統(tǒng)計學(xué)意義;治療2周后復(fù)查肝功能,兩組間ALT、AST、TBIL 水平比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=12.576、13.908、8.814,P＜0.01),詳見表2。

表2 治療前后兩組肝功能比較(±s)

表2 治療前后兩組肝功能比較(±s)

2.3 兩組治療2周后療效比較 治療2周,治療組顯效22例,有效12例,無效6例,總有效率為85.50%(34/40);對照組顯效14例,有效7例,無效17例,總有效率為55.26%(21/38);治療組和對照組療效比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=8.288,P＜0.01)。

3 討論

藥物性肝損傷在臨床上常見。國內(nèi)外藥物性肝損傷是引起肝衰竭而需要肝移植的首要原因(56%),抗結(jié)核藥引起肝損害占藥物性肝炎的8%～13%[3],尤以含RFP、PZA、INH 方案為甚。明顯的肝功能損害可導(dǎo)致化療中斷,若處理不當(dāng),可產(chǎn)生嚴(yán)重后果,甚至死亡。

GSH 是臨床常用的保肝藥物,肝功能損害使細(xì)胞內(nèi)GSH 耗竭,合成減少。補(bǔ)充外源性GSH 可以保護(hù)肝細(xì)胞,促進(jìn)肝功能恢復(fù)。甘草酸的第4 代制劑異甘草酸鎂是一種肝細(xì)胞保護(hù)劑,在臨床上有一定的應(yīng)用。異甘草酸鎂是單一的18a-甘草酸,含量超過99%,具有親脂性好、抗炎活性強(qiáng)、肝臟靶向性高和不良反應(yīng)少等優(yōu)點。文獻(xiàn)報道,異甘草酸鎂具有很強(qiáng)的抗炎作用[4],因此可能通過控制炎癥而發(fā)揮抗肝損傷作用。

本觀察中,就異甘草酸鎂聯(lián)合治療組和GSH 對照組治療后臨床癥狀的改善、肝功能改善及療效評定進(jìn)行比較。兩組治療前一般情況、肝功能損害指標(biāo)等具有可比性,治療后治療組臨床癥狀改善率明顯優(yōu)于對照組。同時,治療組和對照組的治療方案均可改善肝功能,但聯(lián)合治療組減低血清ALT、AST、TBIL 的效果明顯優(yōu)于對照組。療效評定中治療組顯效、有效例數(shù)高于對照組,總有效率達(dá)到85.50%,亦明顯優(yōu)于對照組的55.26%。有文獻(xiàn)報道,異甘草酸鎂聯(lián)合還原型谷胱甘肽對原發(fā)性肝癌化療栓塞術(shù)后肝損害同樣療效顯著,高效安全,并且無明顯不良反應(yīng)[5]。

同時使用異甘草酸鎂治療可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)如假性醛固酮癥、心悸、皮疹、血壓增高等均未在本觀察中發(fā)現(xiàn),證實了該藥的安全性較好。在抗結(jié)核藥物所致中度以上肝損害的治療中,采取異甘草酸鎂與還原型谷胱甘肽聯(lián)合治療,可顯著提高療效,促使肝功能的盡快恢復(fù),有利于保持結(jié)核化療方案的完整性和有效性。

[1]張桂平,顏懷安.抗結(jié)核藥物致肝損害臨床分析.臨床肺科雜志,2011,16(10)：1632

[2]許彪,何衛(wèi)平,張愛民,等.230例藥物性肝損害與Maria 診斷評分標(biāo)準(zhǔn)的關(guān)聯(lián)性評價.中華消化雜志,2008,28(8)：566

[3]羅丹,黃敏瑩,劉飛鷹,等.非生物因素對抗結(jié)核藥物性肝損害影響的巢式病例對照研究.中華傳染病雜志,2012,30(5)：300

[4]宋佳偉,邢蓉.異甘草酸鎂的藥理與臨床.甲國新藥與臨床雜志,2012,31(10)：578

[5]蘇坤華,李杰.異甘草酸鎂聯(lián)合還原型谷胱甘肽對原發(fā)性肝癌化療栓塞術(shù)后肝損害的防護(hù)作用.中國醫(yī)藥,2012,7(9)：1117