沙利度胺聯(lián)合常規(guī)化療治療急性白血病的療效分析

黃 維,張慶娟

(四川省宜賓市第一人民醫(yī)院,1.血液腫瘤科;2.感染科,四川宜賓,644000)

急性白血病是血液科常見的一類惡性血液疾病[1],臨床治療難度較大,且患者預(yù)后不甚理想。有研究[2]發(fā)現(xiàn),血管生成在急性白血病病理發(fā)生及發(fā)展過程中扮演著重要角色,是影響療效和預(yù)后的重要因素,因此,抗血管生成成為治療急性白血病的一個重要環(huán)節(jié)。沙利度胺是一類血管新生抑制劑,臨床在治療多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤及其他實體腫瘤方面已經(jīng)取得了令人矚目的療效[3]。本研究采用沙利度胺聯(lián)合常規(guī)化療治療急性白血病,以期進(jìn)一步為抗血管形成提供新的理論依據(jù),現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2009年4月—2012年4月本院血液科收治的經(jīng)骨髓細(xì)胞學(xué)檢查及活檢確診[4]的急性白血病患者40例,所有患者均接受免疫分型,且簽署知情同意書。將患者隨機分為試驗組20例和常規(guī)組20例,另選擇同期健康體檢的20例健康人作為對照組。其中試驗組20例,男12例,女8例 ;年齡9～58歲,平均(33.41±5.62)歲;急性髓細(xì)胞白血病(AML)14例(M2型7例,M3型2例,M4型3例,M5型2例),急性淋巴細(xì)胞白血病6例(L1型1例,L2型4例,L3型 1例)。常規(guī)組20例 ,男13例 ,女7例 ;年齡8 ～ 55歲 ,平均(34.25±5.34)歲;AML 15例(M2型8例,M3型2例,M4型3例,M5型1例),ALL 5例(L1型1例,L2型4例,L3型0例)。對照組20例,男12例,女8例;年齡 19～61歲,平均(36.73±5.91)歲。3組患者性別、年齡等一般資料比較無顯著差異(P>0.05),具有可比性。

1.2 方法

常規(guī)組患者接受常規(guī)化療方案,其中AML患者接受DA方案,ALL患者接受VTC/LP方案,M3型白血病患者接受全反式維酸或三氧化二砷治療;試驗組患者在常規(guī)組治療基礎(chǔ)上,加用沙利度胺,100 mg/d,口服。

1.3 觀察指標(biāo)

治療前及治療8個月后于清晨抽取所有患者空腹靜脈血5 mL,離心后,取上層血漿置入冰箱冷凍保存待檢,檢測項目主要包括:血漿血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)、堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)和骨髓微血管密度(MVD)。

2 結(jié) 果

2.1 2組臨床療效比較

試驗組患者總有效率顯著高于常規(guī)組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表1。

表1 2組臨床療效比較[n(%)]

表2 2組患者治療前后VEGF、VEGFR、bFGF和MVD水平變化比較()

表2 2組患者治療前后VEGF、VEGFR、bFGF和MVD水平變化比較()

與治療前比較,＊＊P<0.01;與常規(guī)組比較,##P<0.01;與對照組比較,△△P<0.01。

組別 例數(shù) 時期 VEGF/(pg/mL) VEGFR/(pg/mL) bFGF/(ng/mL) MVD/(×400視野)試驗組 20 治療前 393.28±224.34■■ 2473.28±1583.43■■ 2.46±0.31■■ 22.09±1.72治療后 213.46± 35.27＊＊##■■ 1316.85± 359.62＊＊##2.43±0.25■■ 8.51±4.46＊＊##常規(guī)組 20 治療前 376.65±238.51■■ 2395.81±1297.46■■ 2.42±0.35■■ 23.18±0.94治療后 297.63± 32.29＊＊■■ 1785.24± 316.48＊＊■■2.39±0.28■■ 14.65±2.54＊＊對照組 20 135.40± 27.24 1145.76± 329.64 1.87±0.32

2.2 2組治療前后VEGF、VEGFR、bFGF和MVD水平變化比較

治療后,試驗組和常規(guī)組患者 VEGF、VEGFR和MVD水平均較治療前顯著降低(P<0.01);試驗組治療后VEGF、VEGFR和MVD水平均顯著低于常規(guī)組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。除治療后試驗組VEGFR水平外,試驗組和常規(guī)組治療前后VEGF和bFGF及試驗組治療前VEGFR水平均顯著高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況

2組患者均出現(xiàn)不同程度的骨髓抑制、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)。試驗組僅2例患者出現(xiàn)嘔吐及其他消化道反應(yīng),常規(guī)組6例出現(xiàn)嘔吐及其他消化道反應(yīng),2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無顯著差異(P>0.05)。此外,試驗組3例患者出現(xiàn)嗜睡,而對照組無1例出現(xiàn)嗜睡。

2.4 檢測指標(biāo)與臨床療效的關(guān)系

經(jīng)直線相關(guān)分析發(fā)現(xiàn),血漿VEGF、VEGFR和MVD水平與臨床療效存在一定相關(guān)性(r=0.615、0.582、0.508,P<0.05),而 bFGF 無明顯相關(guān)性(r=0.331,P>0.05)。

3 討 論

急性白血病的治療一直是當(dāng)今研究的熱點。隨著對于急性白血病發(fā)病機制認(rèn)識的不斷深入,有研究[5]認(rèn)為,急性白血病細(xì)胞可以合成多種血管生成調(diào)控因子,促進(jìn)新血管的生成,而這些新生血管在急性白血病細(xì)胞的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移中具有重要地位,因此抗血管形成成為目前治療急性白血病的新途徑。

沙利度胺是臨床應(yīng)用較廣的一種抑制新生血管的藥物,最早用于治療妊娠期嘔吐。隨著研究[6-7]的深入,發(fā)現(xiàn)沙利度胺是一種良好的新生血管抑制劑,具有一定抗腫瘤作用,可通過抑制急性白血病患者新生血管的形成而達(dá)到控制疾病進(jìn)展和降低復(fù)發(fā)率的目的。血管生成調(diào)控因子是評估患者血管形成是否活躍的靈敏指標(biāo),其中VEGF是促進(jìn)血管生成的重要調(diào)控因子,在急性白血病患者中高度表達(dá)。高水平的VEGF不但刺激白血病細(xì)胞自身增殖,在刺激血管內(nèi)皮增生,促進(jìn)新生血管生存方面也具有重要作用,而這些均是腫瘤細(xì)胞增殖的有利條件[8]。有研究[9-11]推測,VEGF是急性白血病血管形成的主要調(diào)控因子,高VEGF水平提示患者預(yù)后不良。VEGF與VEGFR結(jié)合后可促使血管內(nèi)皮細(xì)胞和骨髓基質(zhì)細(xì)胞分泌大量的刺激因子,抑制腫瘤細(xì)胞凋亡,促進(jìn)其增殖和轉(zhuǎn)移[12]。骨髓微血管數(shù)與VEGF之間也存在密切關(guān)系,骨髓微血管數(shù)多的患者VEGF表達(dá)水平更高,二者之間存在相互促進(jìn)的作用。

本研究結(jié)果顯示,試驗組患者總有效率顯著高于常規(guī)組,提示加用沙利度胺可有效提高急性白血病患者的療效;治療后,試驗組和常規(guī)組患者VEGF、VEGFR和MVD水平均較治療前顯著降低,且試驗組VEGF、VEGFR和MVD水平均顯著低于常規(guī)組,說明2組患者在治療過程中,血管生成在一定程度上被抑制,但試驗組作用更為明顯;2組患者bFGF水平治療前后無明顯變化,說明沙利度胺對bFGF的影響并不明顯;試驗組和常規(guī)組治療前后VEGF和bFGF及試驗組治療前VEGFR水平均顯著高于對照組,說明2組患者治療后血管形成狀態(tài)仍較為活躍,高于健康人水平;2組均出現(xiàn)不同程度的骨髓抑制、惡心、嘔吐等不良反應(yīng),但試驗組出現(xiàn)3例嗜睡,提示加用沙利度胺對接受化療患者的恢復(fù)可起到保證休息的作用;直線相關(guān)分析表明,血漿VEGF、VEGFR和MVD水平均與臨床療效存在一定的相關(guān)性。

綜上所述,沙利度胺聯(lián)合常規(guī)化療可有效提高臨床療效,抑制血漿VEGF、VEGFR表達(dá)及骨髓微血管生成,在抗白血病血管生成方面具有顯著療效,但關(guān)于沙利度胺治療急性白血病的最佳劑量及療程,仍需進(jìn)行大規(guī)模的多組對照研究。

[1]孫長勇,楊淑蓮,李泳浩,等.急性白血病患者化療相關(guān)心臟毒性及檢測方法分析[J].中國全科醫(yī)學(xué),2012,15(23):2695.

[2]葛曉華,趙小強,阮林海.塞來昔布對急性白血病原代細(xì)胞增殖及血管新生的影響[J].重慶醫(yī)學(xué),2012,41(26):2689.

[3]Hulin C,Faeon T,Rodon P,et a1.Efficacy of melphalan and prednisone plus thalidomide in patients older than 75 years with newly diagnosed multiple myeloma[J].Clin Oncol,2009,27(22):3664.

[4]張之南.血液病診斷與療效標(biāo)準(zhǔn)[M].3版.北京:科學(xué)出版社,2007:103.

[5]Hieklin D J,Ellis L M.Role of the vascular endothelial growth factor pathway in tumorgrowth and angiogenesis[J].Clin Oncol,2005,23(5):101l.

[6]張淼苗,蔡蕾,喇端端.沙利度胺抑制卵巢癌細(xì)胞株SKOV3體外生長機制的研究[J].實用醫(yī)學(xué)雜志,2010,26(15):2693.

[7]Kawai T,Watanabe N,Yokoyama M,et al.Thalidomide attenuates excessive inflammation without interrupting lipopolysaccharide-driven inflammatory cy tokine production in chronic g ranulomatous disease[J].Clin Immunol,2013,147(2):122.

[8]Eichholz A,Merchant S,Gaya A M.Anti angiogenesis therapies:their potential in cancer management[J].Once Target Ther,2010,24(3):69.

[9]Keyhani A,Jendiroba D R,Freireich E J.Angiogenesis and leukemia[J].Leuk Res,2001,25(8):639.

[10]Reikvam H,Nepstad I,Sulen A,et al.Increased antileukemic effects in human acute myeloid leukemia by combining HSP70 and HSP90 inhibitors[J].Expert Opin Investig Drugs,2013,22(5):551.

[11]Leblebisatan G,Antmen B,Samaz I,et al.Vascular endothelial growth factor levels in childhood acute lymphoblastic and myeloblastic leukemia[J].Indian J Hematol Blood Transfus,2012,28(1):24.

[12]Kim D H,Lee N Y,Lee M H.et al.Vascular endothelial growth factor(VEGF)gene(VEGFA)polymorphism can predict the prognosis in acute myeloid leukemia patients[J].Br J Haematot,2008,140(1):71.