萬古霉素腎毒性的研究進(jìn)展

胡佳麗，張 菁

自1958年問世以來，萬古霉素作為治療耐甲氧西林金葡菌（MRSA）最常用的糖肽類抗生素已經(jīng)應(yīng)用了50余年。近年來，隨著MRSA檢出率的上升，萬古霉素被作為治療MRSA檢出的首選藥物廣泛使用。在關(guān)注該藥療效的同時，對其不良反應(yīng)的防治也越來越不容忽視，而該藥主要的不良反應(yīng)是腎毒性［1］。

萬古霉素的腎毒性反應(yīng)最初主要是所含雜質(zhì)太多所致，曾有人稱其為“密西西比泥漿”［2］。自1986年后，隨著發(fā)酵提取技術(shù)的發(fā)展，特別是高效液相層析技術(shù)的應(yīng)用，萬古霉素的純度已由70%提高到95%左右，大大減少了其不良反應(yīng)，尤其是腎毒性［2－3］。1956—1986年調(diào)查的57例萬古霉素相關(guān)腎毒性案例中，50%以上發(fā)生于萬古霉素最初上市6年內(nèi)，雜質(zhì)含量較高，單獨(dú)使用萬古霉素的腎毒性發(fā)生率為0～17%［4］。在萬古霉素純度提高后，Caunt等［5］調(diào)查了1993年發(fā)生的167例萬古霉素相關(guān)腎毒性事件，確定單獨(dú)使用萬古霉素腎毒性發(fā)生率降低為5%～7%。但近年來文獻(xiàn)報道，當(dāng)萬古霉素谷濃度＞15 mg／mL時，腎毒性發(fā)生率達(dá)到29.6%，甚至更高［6］。因此我們在考慮萬古霉素療效的同時，選擇合適的給藥方案以降低萬古霉素的腎毒性顯得相當(dāng)重要。現(xiàn)就萬古霉素腎毒性的定義和發(fā)病機(jī)制作一綜述，重點(diǎn)闡述萬古霉素腎毒性的影響因素，如萬古霉素的谷濃度、給藥劑量、給藥方式、聯(lián)合用藥等，為臨床和今后開展此方面的研究提供參考。

一、萬古霉素腎毒性的定義及檢測指標(biāo)

評價萬古霉素腎毒性較為常用的定義為［3，6－7］：在接受萬古霉素治療期間，血肌酐絕對值連續(xù)2次較用藥前基線水平增加44.2μmol／L或增長率≥50%，或在沒有其他合理解釋的情況下連續(xù)2 d計算出的內(nèi)生肌酐清除率（Ccr）都比其基線值降低50%。近期很多關(guān)于萬古霉素的文獻(xiàn)也用了急性腎損傷（AKI）的RIFLE標(biāo)準(zhǔn)或新的AKIN標(biāo)準(zhǔn)［8］。AKI的RIFLE診斷標(biāo)準(zhǔn)將AKI分為5級：腎損傷危險（risk）、腎損傷（injury）、腎衰竭（failure）、腎功能喪失（loss）和終末期腎衰竭（ESKD），但這一標(biāo)準(zhǔn)對AKI的診斷靈敏度和特異度不高。2005年公布的AKI AKIN標(biāo)準(zhǔn)，相比于RIFLE標(biāo)準(zhǔn)，能提高診斷的靈敏度，便于臨床早期診斷、早期干預(yù)，但是對新型生物標(biāo)志物的要求也不斷提高。

目前臨床評價腎功能減退多采用血肌酐值、Ccr、血尿素氮和萬古霉素谷峰濃度等指標(biāo)，但這些指標(biāo)有一定的局限性，如其靈敏度不高又易受各種因素影響?，F(xiàn)已不斷研發(fā)出特異度、靈敏度高的生物標(biāo)志物為腎毒性指標(biāo)，如中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)性脂質(zhì)運(yùn)載蛋白、腎損傷分子－1、基因標(biāo)志物等［9］。近期對萬古霉素腎毒性的研究中，以半胱氨酸蛋白酶抑制劑C（cystatin C）為腎功能指標(biāo)應(yīng)用得較為常見。半胱氨酸蛋白酶抑制劑C是人體正常生理情況下恒定產(chǎn)生的內(nèi)源性物質(zhì)，腎臟是其唯一的排泄器官，不受飲食等因素影響，血清檢測采用免疫比濁法。Tanaka等［10］以半胱氨酸蛋白酶抑制劑C為腎功能指標(biāo)建立了164例MRSA感染患者的萬古霉素群體藥動學(xué)模型，通過Hoek’s公式估算結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Ccr＝0.875×GFR（腎小球濾過率），預(yù)測值與實(shí)測值具有良好的相關(guān)性。且已有臨床試驗證據(jù)表明，半胱氨酸蛋白酶抑制劑C對萬古霉素所致的腎臟損傷檢出陽性率和相關(guān)性均顯著高于血尿素氮和血肌酐值，在萬古霉素腎損傷監(jiān)測中具有重要意義［11］。

二、萬古霉素腎毒性的發(fā)病機(jī)制及保護(hù)措施

萬古霉素腎清除率為1.09～1.37 mL·kg－1·min－1，90%以原型從腎小球濾過，經(jīng)近端腎小管重吸收，其血漿半衰期與腎功能有關(guān)。藥物的半衰期越長，血藥濃度越高，使藥物的腎毒性增加。腎功能正常的情況下，成年人萬古霉素的清除半衰期為4～6 h，兒童清除半衰期為5～11 h，早產(chǎn)兒清除半衰期為4.3～21.6 h。而對于腎衰竭者，平均清除半衰期可達(dá)到7.5 d［12］。

盡管確切的萬古霉素誘發(fā)腎毒性的機(jī)制尚不完全清楚，動物實(shí)驗表明，萬古霉素的腎毒性與其損害腎小球并導(dǎo)致近端腎小管發(fā)生缺血壞死有關(guān)，其機(jī)制主要是萬古霉素導(dǎo)致腎小管近曲端上皮細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)所致［13］。腎小管近曲端上皮細(xì)胞在萬古霉素作用下引起耗氧量增加和細(xì)胞內(nèi)線粒體功能改變，而腎臟組織中抗氧化酶如超氧化物歧化酶和過氧化氫酶等活性下降，活性氧產(chǎn)生增加，氧化應(yīng)激反應(yīng)在出現(xiàn)腎損傷時被激活。研究表明，萬古霉素可能會改變能量依賴型的腎小管上皮細(xì)胞重吸收功能，以此改變線粒體功能，引起氧化應(yīng)激反應(yīng)。人體研究表明，萬古霉素腎毒性并不局限于腎小管，還可能涉及髓區(qū)域（髓袢和集合管）。已有文獻(xiàn)報道了由于萬古霉素不良反應(yīng)致死亡的兒童與成人案例，活檢證實(shí)為急性腎小管壞死［14］。

針對此發(fā)病機(jī)制，一些具有保護(hù)腎臟作用的抗氧化劑藥物也在動物實(shí)驗中得到深入研究。Celik等［15］對大鼠腎功能的研究結(jié)果表明，3種抗氧化劑分別和氨力農(nóng)聯(lián)用比單獨(dú)使用萬古霉素能改善腎臟病理學(xué)（P＜0.05），并推測氨力農(nóng)是抵抗萬古霉素腎毒性的最有效藥物。Ocak等［16］比較了維生素E、維生素C、N－乙酰半胱氨酸、咖啡酸苯乙酯聯(lián)用萬古霉素，以此降低腎毒性發(fā)生率，結(jié)果顯示維生素E保護(hù)效應(yīng)最強(qiáng)。近期，Ahmida等［17］發(fā)現(xiàn)姜黃素在大鼠中能通過潛在的抗氧化劑活性提高抗氧化劑酶和谷胱甘肽的活性，改善萬古霉素誘導(dǎo)的腎損傷。但這些保護(hù)腎臟的藥物還需要進(jìn)一步的臨床試驗來證明。

三、萬古霉素腎毒性的影響因素

（一）谷濃度 傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為萬古霉素的谷濃度正常范圍為5～10 mg／L，谷濃度＞10 mg／L為中毒濃度?？紤]到萬古霉素在肺組織中的濃度較低、細(xì)菌對萬古霉素的敏感性下降及MIC值漂移等因素，2009年美國醫(yī)院藥劑師學(xué)會（ASHP）、美國感染病學(xué)會（IDSA）以及感染病藥劑師學(xué)會（SIDP）達(dá)成共識，認(rèn)為當(dāng)治療成年患者腦膜炎、醫(yī)院獲得性肺炎和呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎等疾病時，萬古霉素的谷濃度值應(yīng)超過10 mg／L，甚至達(dá)到15～20 mg／L［7］。但據(jù)現(xiàn)有的數(shù)據(jù)表明，萬古霉素的谷濃度值升高（＞15 mg／L）增加腎毒性的風(fēng)險［18－19］。

Lodise等［18］從藥動學(xué)角度研究萬古霉素谷濃度與腎毒性的關(guān)系，結(jié)果萬古霉素谷濃度＞20 mg／L和10～20 mg／L時，腎毒性發(fā)生率分別為33%和21%，谷濃度＜10 mg／L時，腎毒性發(fā)生率降低至5%。另有研究表明，當(dāng)萬古霉素的谷濃度超過推薦范圍＞20 mg／L時，腎毒性發(fā)生率非常高，甚至高達(dá)65%［19］。Bosso等［6］對MRSA感染的患者進(jìn)行了一項前瞻性多中心臨床試驗，結(jié)果表明萬古霉素谷濃度＞15 mg／L和≤15 mg／L時，腎毒性發(fā)生率分別為29.6%和8.9%，谷濃度＞15 mg／L時，腎毒性風(fēng)險幾乎增加了3倍。為了排除合用腎毒性藥物等其他因素的影響，8例單獨(dú)接受萬古霉素的小樣本量研究表明，谷濃度＞20 mg／L患者都發(fā)生了腎毒性［20］，但該研究結(jié)果仍需大樣本量的研究證實(shí)。

雖然萬古霉素低谷濃度（＜10 mg／L）能顯著降低腎毒性，但現(xiàn)有研究認(rèn)為，萬古霉素的持續(xù)低血藥濃度與萬古霉素中介金葡菌（VISA）的產(chǎn)生有關(guān)，當(dāng)萬古霉素血藥濃度持續(xù)在10 mg／L以下時，有可能導(dǎo)致VISA的產(chǎn)生［21］。因此，在萬古霉素的治療過程中（包括長期治療時），使谷濃度維持在10 mg／L以上，是取得臨床治療成功并有效防止耐藥的最重要的因素之一。

Rybak［22］認(rèn)為萬古霉素谷濃度為4～5倍的MIC值時才有較好的細(xì)菌清除率。根據(jù)研究結(jié)果，當(dāng)病原菌對萬古霉素的MIC值≥1 mg／L時，將谷濃度升至10～15 mg／L比較安全；對于一般的MIC＜1 mg／L的敏感MRSA，10 mg／L的谷濃度能夠保證大多數(shù)患者血中游離濃度在給藥間隔內(nèi)達(dá)到4至5倍MIC。因此，雖然已有研究表明指南中提出的萬古霉素谷濃度15～20 mg／L能治療復(fù)雜MRSA感染［23］，但還需要更多數(shù)據(jù)證明其安全性。根據(jù)萬古霉素監(jiān)測的指導(dǎo)原則［22］，如果要求達(dá)到谷濃度15～20 mg／L這一水平，特別是對于血流動力學(xué)穩(wěn)定的患者，當(dāng)每周檢測1次；谷濃度對于血流動力學(xué)不穩(wěn)定的患者，增加監(jiān)測谷濃度次數(shù)有助于預(yù)防腎毒性發(fā)生；采用常規(guī)劑量萬古霉素治療的患者（目標(biāo)谷濃度＜15 mg／L），不建議頻繁監(jiān)測。具體采取的監(jiān)測頻率，主要由臨床醫(yī)師判斷和決定。

（二）給藥劑量 萬古霉素治療窗窄，過高的給藥劑量會引起腎毒性或細(xì)胞毒性，較低的給藥劑量會導(dǎo)致治療失敗甚至細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生［24］。已有研究數(shù)據(jù)表明，萬古霉素在常規(guī)劑量下（1 g或15 mg／kg，每12小時1次）幾乎不產(chǎn)生腎毒性和耳毒性，除非將其與有腎毒性的藥物聯(lián)用或大劑量給藥［3，25］。Hall等［26］對以體質(zhì)量為依據(jù)的傳統(tǒng)萬古霉素給藥方案（15 mg／kg，每12小時1次）提出了質(zhì)疑，認(rèn)為其并不能降低住院患者M(jìn)RSA的病死率，但該研究并未指明對腎毒性的影響。而當(dāng)患者處于不同程度腎功能損害時，萬古霉素的給藥方案則應(yīng)加以調(diào)整，此可參考2012年《熱病》中的治療指南，具體見表1［27］。

表1 腎功能損害成人患者萬古霉素的劑量調(diào)整＊Table 1 Dosage of vancomycin in adult patients with renal impairment

而國外的治療指南推薦萬古霉素的谷濃度為15～20 mg／L，一些臨床醫(yī)師也相應(yīng)的把萬古霉素的給藥劑量提高到≥4 g／d。Lodise等［3］對此進(jìn)行了291例患者的隨機(jī)隊列試驗，26例患者接受萬古霉素＞4 g／d，220例患者接受萬古霉素＜4 g／d，還有45例患者接受利奈唑胺治療，這3組的腎毒性差異有統(tǒng)計學(xué)意義（分別為34.6%，10.9%和6.7%，P＝0.001）。盡管該研究為一個隊列研究，但萬古霉素＞4 g／d與腎毒性的發(fā)生率有一定相關(guān)性，給藥劑量的安全性仍需進(jìn)一步證實(shí)。該研究的不足之處在于沒有針對2～4 g／d劑量與腎毒性的關(guān)系進(jìn)行評價。

對于嚴(yán)重VISA感染的患者，由于病情進(jìn)展迅速，在萬古霉素治療過程中先使用一個負(fù)荷劑量來快速達(dá)到目標(biāo)濃度是獲得臨床有效性的重要手段。目前臨床上負(fù)荷劑量的確定無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，主要采用給藥劑量500 mg或15 mg／kg。Wang等［28］對28例MRSA感染患者按萬古霉素負(fù)荷劑量500 mg／h和25 mg／kg，所有患者均未發(fā)生腎毒性，因此負(fù)荷劑量的確定有待研究。

（三）給藥方式 萬古霉素最有效的靜脈輸注方式一直存在著爭議。以往研究表明，相比于間歇輸注，萬古霉素持續(xù)輸注能更快更平穩(wěn)的達(dá)到血藥濃度，同時持續(xù)輸注還能降低重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）中MRSA呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎患者病死率［29－30］。但是基于萬古霉素的給藥劑量和非濃度依賴型特點(diǎn)，國外指南并不推薦使用持續(xù)輸注給藥方案，因為在相同劑量下，持續(xù)輸注相比于間歇輸注并沒有改善患者病情［31－32］。

Ingram等［33］對167例接受萬古霉素治療患者采用回顧性的隊列研究方法，比較兩種輸注方式對腎毒性的潛在影響，結(jié)果顯示持續(xù)輸注比間歇輸注腎毒性的發(fā)生時間遲緩。Cataldo等［31］對267例持續(xù)輸注和176例間歇輸注接受萬古霉素治療革蘭陽性菌感染的患者進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果顯示兩種輸注方式治療患者的病死率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但持續(xù)輸注能顯著降低腎毒性的風(fēng)險（RR0.6，95%CI0.4～0.9，P＝0.02，I2＝0），此可能是由于達(dá)到相同的穩(wěn)態(tài)血藥濃度使用的劑量較小，避免了藥物大劑量暴露量的潛在風(fēng)險［19］，也可能是持續(xù)輸注減小了血藥濃度的波動性。但也有研究表明，持續(xù)輸注并不能減輕危重患者腎毒性的風(fēng)險，因此尚需大量隨機(jī)對照臨床試驗加以驗證［34］。

（四）療程 療程的長短對萬古霉素相關(guān)的腎毒性也有顯著影響。有研究表明，隨著治療時間延長，接受萬古霉素高谷濃度（15～20 mg／L）治療的患者，腎毒性風(fēng)險增加；當(dāng)治療時間分別為≤7 d，8～14 d和＞14 d時，腎毒性發(fā)生率相應(yīng)為6%、21%和30%［35］。另有一項研究結(jié)果顯示，治療時間≥2周，腎毒性的相對風(fēng)險度達(dá)到2.55［6］。據(jù)現(xiàn)有的數(shù)據(jù)表明，萬古霉素的腎毒性通常出現(xiàn)在治療后的5～7 d，持續(xù)至2周或以上［5，36］。

綜合考慮患者的疾病和身體狀況，應(yīng)盡量縮短萬古霉素的治療時間，減少腎毒性的發(fā)生。對于延長療程的患者（＞5 d），建議進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測，所有延長萬古霉素療程的患者，都應(yīng)至少進(jìn)行1次達(dá)到穩(wěn)態(tài)后谷濃度的監(jiān)測。

（五）藥物聯(lián)用 萬古霉素單獨(dú)使用腎毒性發(fā)生率較低，而聯(lián)合使用腎毒性藥物，腎毒性發(fā)生率將升高到35%［37］。已有研究表明，聯(lián)用血管升壓藥、腎毒性藥物、強(qiáng)利尿藥等增高萬古霉素腎毒性發(fā)生率［38］。很多發(fā)生萬古霉素相關(guān)腎毒性的患者在給藥過程中常聯(lián)用兩性霉素B、他克莫司、妥布霉素或其他氨基糖苷類藥物［39－40］。若聯(lián)用超過一種及更多腎毒性藥物，患者更易發(fā)生腎毒性。McKamy等［41］分析了167例兒童患者的萬古霉素腎毒性相關(guān)影響因素，結(jié)果顯示14%患兒發(fā)生了腎毒性。多變量回歸分析進(jìn)一步揭示聯(lián)用利尿藥呋噻米（OR＝9.45，P＜0.000 1）和高谷濃度萬古霉素（＞15 mg／L）的患者更易發(fā)生腎毒性。Prabaker等［42］還指出，聯(lián)用靜脈注射對比劑顯著增加腎毒性風(fēng)險（OR＝4.01，P＜0.01）。

盡管很多聯(lián)用藥物已成為誘發(fā)萬古霉素腎毒性的因素，但是亞胺培南－西司他丁、氟氧頭孢、磷霉素等可增加萬古霉素的清除率并減少腎小管的重吸收，減少腎毒性的發(fā)生［43－44］?？傊?，聯(lián)用腎毒性藥物不僅提高患者萬古霉素腎毒性發(fā)生率，嚴(yán)重的可引起腎衰竭［3］。

（六）其他因素 若患者患有潰瘍、惡性腫瘤、中性粒細(xì)胞減少、腹膜炎、糖尿病等疾病會增加腎毒性的風(fēng)險［19］。以體質(zhì)量為依據(jù)的萬古霉素給藥方案中，考慮到萬古霉素在人體中的分布容積，理想的體質(zhì)量是非常重要的。若體質(zhì)量＞101 kg時，該藥給藥劑量的增大會導(dǎo)致AUC增高和腎毒性風(fēng)險的增大［19］。除此之外，升壓藥治療、血尿素氮與血肌酐的比值＞20、基線血清肌酐水平≥1.7 mg／dL均是萬古霉素腎毒性的誘發(fā)因素［5，45］。同時，患者的年齡、遺傳因素、身體狀況等因素也與發(fā)生萬古霉素腎毒性相關(guān)，都應(yīng)考慮在內(nèi)。

四、總結(jié)

近年來，治療MRSA感染的新型抗菌藥物也在不斷地應(yīng)用于臨床，如利奈唑胺、達(dá)托霉素、特拉萬星和頭孢洛林（ceftaroline）等［46］。盡管這些新型抗菌藥物有很大的發(fā)展前景，但目前被批準(zhǔn)的臨床適應(yīng)證尚有限，沒有一種藥物能替代萬古霉素在治療MRSA感染中的地位［47］。并且新型抗菌藥物治療MRSA嚴(yán)重感染患者的療效尚不能確定［5］。

現(xiàn)有證據(jù)表明，萬古霉素的藥物濃度監(jiān)測對于降低腎毒性的發(fā)生非常必要［48］。研究顯示，萬古霉素藥物濃度監(jiān)測能使醫(yī)師及時調(diào)整給藥方案，有效降低患者的腎毒性風(fēng)險（P＜0.05）［49］。由于萬古霉素峰濃度與藥效相關(guān)性差，故監(jiān)測萬古霉素的峰濃度并不能降低發(fā)生腎毒性的風(fēng)險；而萬古霉素谷濃度則與療效預(yù)期有良好的相關(guān)性，較為準(zhǔn)確和實(shí)用。

除了加強(qiáng)藥物濃度監(jiān)測外，優(yōu)化萬古霉素的給藥方案尤為重要。當(dāng)病原菌的MIC值≥1 mg／L時，將萬古霉素谷濃度升至10～15 mg／L比較安全，對于MIC＜1 mg／L的較敏感MRSA，谷濃度值升高（＞15 mg／L）增加腎毒性的風(fēng)險；萬古霉素在常規(guī)劑量下（1 g或15 mg／kg，每12小時1次）幾乎不產(chǎn)生腎毒性和耳毒性，但大劑量（＞4 g／d）應(yīng)用的有效性和安全性仍需進(jìn)一步證實(shí)。有限的數(shù)據(jù)表明，萬古霉素持續(xù)輸注相比于間歇輸注能降低腎毒性風(fēng)險，但還需大量隨機(jī)對照試驗來比較證明；萬古霉素的腎毒性通常出現(xiàn)在治療后的5～7 d，對于延長療程的患者（＞5 d），建議進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測；當(dāng)聯(lián)合使用血管升壓藥、氨基糖苷類抗生素、利尿藥、靜脈注射對比劑等藥物時，萬古霉素的腎毒性發(fā)生率增高；在給藥時，患者的疾病狀態(tài)、年齡、體質(zhì)量、飲食等因素也需考慮。為降低萬古霉素的腎毒性，提高臨床療效，有待更多的隨機(jī)臨床對照試驗來確定最佳的萬古霉素給藥方案。

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