肝硬化結(jié)節(jié)多步癌演變的Gd＋-EOB-DTPA 的磁共振表現(xiàn)

丁鶯，饒圣祥，陳財(cái)忠，曾蒙蘇

MRI檢查技術(shù)的不斷發(fā)展，肝小病灶（≤2.0cm）的檢出率明顯提高，尤其是乙肝、丙肝慢性肝炎以及肝硬化等患者，影像學(xué)定期隨訪特別是MRI可明顯提高早期肝細(xì)胞癌（early hepatocellular carcinoma，eHCC）或小肝細(xì)胞癌（small hepatocellular carcinoma，sHCC）的檢出率和診斷符合率，因此，MRI對(duì)提高肝細(xì)胞癌治療有效率和生存率等具有十分重要的作用［1-3］。

肝硬化背景下的肝細(xì)胞癌（hepatocellular caicinoma，HCC）生成大多（＞90%）經(jīng)歷了肝硬化結(jié)節(jié)的多步癌演變的過(guò)程，即再生結(jié)節(jié)（regenerative nodule，RN）、異型增生結(jié)節(jié)（dysplastic nodule，DN）、DN 癌變（或eHCC、sHCC）、進(jìn)展期或晚期肝細(xì)胞癌的演變過(guò)程。相關(guān)研究表明這一系列變化中，約90%的病例伴隨著肝細(xì)胞膜表面上有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)［organic anion transporter，OATP（OATP8）］及多耐藥蛋 白載體［multi-drug resistance protein，MRP（MRP2）］的數(shù)量減少和／或 轉(zhuǎn)運(yùn)能力下降［4］。

Gd＋-EOB-DTPA 作為第一個(gè)應(yīng)用于臨床的靶向MRI對(duì)比劑，在診斷和鑒別肝硬化結(jié)節(jié)多步癌演變過(guò)程中具有獨(dú)特的作用和優(yōu)勢(shì)［5-6］。

肝硬化結(jié)節(jié)多步進(jìn)展的基本病理變化

肝硬化是以肝細(xì)胞變性、壞死、結(jié)節(jié)樣增生、纖維組織增生和肝臟結(jié)構(gòu)紊亂為特征的一種病理過(guò)程，但在近40 年的研究中，越來(lái)越多的臨床研究結(jié)果表明HCC 實(shí)際上是一個(gè)連續(xù)的、多步驟進(jìn)展的癌變病理過(guò)程。研究之初，學(xué)界對(duì)該概念較模糊，無(wú)法清晰區(qū)分或認(rèn)識(shí)處于不同發(fā)展階段的肝硬化結(jié)節(jié)。直到1995 年，國(guó) 際 肝 病 工 作 組（International Working Party，IWP）提出了現(xiàn)被廣泛推薦并使用的分類標(biāo)準(zhǔn)，即把在慢性肝?。ㄖ饕獮橐腋位虮温愿窝祝┗颊咧邪l(fā)現(xiàn)的結(jié)節(jié)樣病變定義為再生結(jié)節(jié)（regenerative nodule，RN）、低級(jí)別異型增生結(jié)節(jié)（low-grade dysplastic nodule，L-DN）、高 級(jí) 別 異 型 增 生 結(jié) 節(jié)（high-grade dysplastic，H-DN）及HCC結(jié)節(jié)這4個(gè)階段［7-8］。另外，國(guó)際肝病工作組同時(shí)定義異型增生結(jié)節(jié)中肝細(xì)胞具有早期瘤樣改變（早期瘤樣改變指在周邊肝硬化結(jié)節(jié)中有鐵沉積的情況下異型增生結(jié)節(jié)中的鐵沉積消失）。

RN 是在肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)生的局灶性增生，RN 直徑多為0.3～1.0cm。RN 切面上多呈灰白色，鏡下結(jié)構(gòu)較致密，內(nèi)含有正常的肝細(xì)胞、Kupffer細(xì)胞及膽小管結(jié)構(gòu)，周圍被硬化肝臟的粗糙纖維間隔所包圍。

L-DN 是一種較RN 大的結(jié)節(jié)，直徑常大于1.0cm，其色澤、質(zhì)地及結(jié)構(gòu)均不同于周圍的肝硬化組織，其周邊存在纖維疤痕。根據(jù)IWP的標(biāo)準(zhǔn)，DN 與RN 的本質(zhì)差別不是在于大小而在于細(xì)胞異常和增殖模式。DN 為克隆增殖的結(jié)節(jié)，一個(gè)結(jié)節(jié)來(lái)自于一個(gè)變異肝細(xì)胞的克隆增殖；而RN 屬于多細(xì)胞增殖結(jié)節(jié)，一個(gè)RN 結(jié)節(jié)來(lái)自于多個(gè)肝細(xì)胞的增殖。L-DN 沒有真正的包膜，且表現(xiàn)為鏡下細(xì)胞密度輕度增加，但不存在細(xì)胞異型性改變。對(duì)比周圍肝組織，L-DN 梁索狀結(jié)構(gòu)十分明顯，細(xì)胞質(zhì)著色增加，透明度改變，假腺體形成，肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞脂肪變。LDN 內(nèi)有時(shí)含有孤行動(dòng)脈，但不存在“結(jié)中結(jié)”現(xiàn)象（即某一結(jié)節(jié)中央出現(xiàn)細(xì)胞結(jié)構(gòu)和形態(tài)不同的更小結(jié)節(jié)）。除此之外，L-DN可有彌漫性的鐵沉積及銅沉積。

H-DN 沒有真正的包膜，但與L-DN 相比，其結(jié)節(jié)可能更大，但直徑常小于1.5cm，結(jié)節(jié)境界模糊。H-DN 光鏡下有明顯的細(xì)胞異型性改變，細(xì)胞密度增加，且孤行動(dòng)脈數(shù)量明顯增多。H-DN 中不存在大細(xì)胞變，主要為小細(xì)胞改變，有時(shí)H-DN中可見“結(jié)中結(jié)”的存在，且其中心更小結(jié)節(jié)常發(fā)生癌變，病理學(xué)上常被視作早期肝細(xì)胞癌。

病理學(xué)上鑒別H-DN 與eHCC（也可被稱為小的分化好的肝細(xì)胞肝癌）有一定難度。eHCC主要有以下病理特性：①與周圍肝組織相比，細(xì)胞密度增加2 倍以上，伴有核／漿比的增加；②匯管區(qū)結(jié)節(jié)數(shù)量增加；③假腺體形成；④彌漫性脂肪肝；⑤孤行動(dòng)脈數(shù)量明顯增加。以上5個(gè)特征中，彌漫性脂肪肝出現(xiàn)在約40%的病例中。然而，以上5個(gè)特征也可同時(shí)在H-DN 中出現(xiàn)，因此，細(xì)胞間質(zhì)的浸潤(rùn)被認(rèn)為是H-DN 與eHCC 的重要鑒別特征［9-10］，另外，eHCC幾乎無(wú)微血管腫瘤浸潤(rùn)征象。

sHCC常表現(xiàn)為腫瘤直徑小于2.0cm、腫瘤結(jié)節(jié)境界清楚、有或沒有包膜、腫瘤內(nèi)孤行動(dòng)脈更加明顯、結(jié)節(jié)內(nèi)無(wú)匯管區(qū)，部分患者（27%）可見門靜脈分支受腫瘤侵犯，部分患者（10%）可見肝內(nèi)微小轉(zhuǎn)移灶（＜0.5cm）。進(jìn)展期肝細(xì)胞癌常表現(xiàn)為門靜脈分支受累更明顯或肝內(nèi)腫瘤結(jié)節(jié)超過(guò)3個(gè)，且總直徑仍小于5.0cm；晚期肝細(xì)胞癌比進(jìn)展期肝細(xì)胞癌更嚴(yán)重，常見門靜脈2級(jí)分支以上受累或癌栓形成，肝靜脈受累或癌栓形成，出現(xiàn)肝外臟器轉(zhuǎn)移或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等。

肝硬化結(jié)節(jié)多步進(jìn)展中的血供變化

近年來(lái)已有研究證實(shí)，隨著肝硬化結(jié)節(jié)自RN 逐步向LDN、H-DN 演變，最后進(jìn)展為eHCC 和sHCC，其中最為重要的改變?yōu)榻Y(jié)節(jié)中血供發(fā)生轉(zhuǎn)變，主要體現(xiàn)在門靜脈血供的逐步減少或消失，異常動(dòng)脈血供的增加，其組織學(xué)基礎(chǔ)為血竇的毛細(xì)血管化、腫瘤新生血管生成及孤行動(dòng)脈的增多，這種改變也是導(dǎo)致Gd＋-EOB-DTPA 增強(qiáng)磁共振檢查中各階段結(jié)節(jié)動(dòng)態(tài)增強(qiáng)表現(xiàn)不一的主要原因［11-12］。

RN 的血供與周圍正常的肝組織相似，不存在孤行動(dòng)脈，主要由門靜脈供血。L-DN 中動(dòng)脈血供逐步增多，門靜脈供血逐步減少，但主要仍由門靜脈供血，結(jié)節(jié)中可以含有極少量的孤行動(dòng)脈。有研究表明，從H-DN 到eHCC，主要由門靜脈供血的結(jié)節(jié)從68%下降到6%，動(dòng)脈供血的結(jié)節(jié)由4%上升到94%，與此同時(shí)，孤行動(dòng)脈的數(shù)量占總的動(dòng)脈的比例也逐步增加［13］。

Gd＋-EOB-DTPA 的基本原理及機(jī)制

Gd＋-EOB-DTPA 是一種釓（gadolinium，Gd）與EOB-DTPA（ethoxybenzyl diethylenetriamine pentaacetic acid）螯合物的二鈉鹽，在釓-噴替酸匍甲胺（Gd＋-DTPA）分子結(jié)構(gòu)上添加了脂溶性的乙氧基苯甲基（ethoxybenzyl，EOB）而形成，通用名為釓塞酸二鈉，商品名為普美顯。該對(duì)比劑在國(guó)內(nèi)的包裝形式為10mL預(yù)灌裝，經(jīng)靜脈注射（注射流率1～2mL／s，注射劑量0.025mmol／kg）之后再以相同的流率追加20～30mL 生理鹽水，從而保證強(qiáng)化效果［14-15］。

Gd＋-EOB-DTPA 獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)決定了其特有的生物學(xué)行為，一方面具有與Gd＋-DTPA 類似的生物學(xué)特性，即低蛋白結(jié)合率和相對(duì)低分子量的親水化合物，靜脈注射后經(jīng)血液到達(dá)肝臟，快速滲透過(guò)肝內(nèi)毛細(xì)血管網(wǎng)而分布于細(xì)胞外間隙內(nèi)并迅速達(dá)到平衡狀態(tài)，由于分子中Gd＋的存在，通過(guò)增加T1弛豫率（在1.5T 上其T1弛豫率約6.9）而縮短組織T1弛豫時(shí)間，可用作非特異性細(xì)胞外間隙對(duì)比劑，并通過(guò)腎臟排泄，與普通的釓劑具有相同的動(dòng)態(tài)增強(qiáng)效果，從而能有效地觀察慢性肝病結(jié)節(jié)的動(dòng)態(tài)增強(qiáng)方式；另一方面，注射一段時(shí)間后，Gd＋-EOB-DTPA 可通過(guò)肝竇面的肝細(xì)胞膜表面的OATP8，也即膽色素轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)進(jìn)入肝細(xì)胞內(nèi)，可滯留數(shù)小時(shí)至24h，從而為磁共振檢查提供了一個(gè)相當(dāng)長(zhǎng)的掃描時(shí)間窗，再通過(guò)主要位于膽道面的肝細(xì)胞膜上的MRP2 排泄入膽道系統(tǒng)［16-17］。肝細(xì)胞對(duì)Gd＋-EOBDTPA 分子的特異性攝取和排泄入膽汁都與轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶有關(guān)，是一種非能量依賴的協(xié)助擴(kuò)散轉(zhuǎn)運(yùn)途徑，該配體特異性較低，Gd＋-EOB-DTPA 和膽紅素都對(duì)其有較高的親和力［18］。對(duì)于具有正常功能的肝細(xì)胞而言，能通過(guò)肝細(xì)胞表面的OATP8吸收Gd＋-EOB-DTPA，并通過(guò)肝細(xì)胞膽道面表面的MRP2排泄入膽道系統(tǒng)，而當(dāng)肝細(xì)胞發(fā)生變性、脂肪變時(shí)，其表面的OATP8 及MRP2 通道會(huì)發(fā)生變化，導(dǎo)致肝細(xì)胞吸收Gd＋-EOB-DTPA 的量發(fā)生變化，從而造成肝膽特異期慢性肝病患者不同階段結(jié)節(jié)的不同信號(hào)改變。

Gd＋-EOB-DTPA 的肝膽系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)速率與給藥劑量呈線性相關(guān)，但谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶具有較強(qiáng)的轉(zhuǎn)運(yùn)能力，臨床研究表明當(dāng)給予最大劑量（100μmmol／kg）時(shí)，Gd＋-EOB-DTPA 的肝膽系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)速率仍未達(dá)到飽和的最大速率，因此對(duì)于Gd＋-EOB-DTPA 而言缺乏一個(gè)真正的平衡期，這也表現(xiàn)為經(jīng)靜脈給藥之后磁共振檢查的掃描時(shí)間窗維持較久［19］。經(jīng)臨床實(shí)驗(yàn)證明，Gd＋-EOB-DTPA 在不同物種的肝膽系統(tǒng)中排泄率有較大的差異，大鼠為63%～80%，猴為32%～34%，而人的肝細(xì)胞吸收率約為50%，膽道排泄率與腎臟排泄率基本相同（為50%），且肝、腎對(duì)于Gd＋-EOB-DTPA 的代謝存在競(jìng)爭(zhēng)機(jī)制，當(dāng)其中一種途徑排泄受阻時(shí)可通過(guò)另一種途徑得到代償。在代謝循環(huán)過(guò)程中，Gd＋-EOB-DTPA 的化學(xué)結(jié)構(gòu)保持不變，用藥后24h內(nèi)即可完全從血漿中清除［20-21］。

肝硬化結(jié)節(jié)多步進(jìn)展中Gd＋-EOB-DTPA 磁共振檢查的不同表現(xiàn)

在肝硬化背景下，RN 直徑多為0.3～1.0cm，T1WI呈等或稍高信號(hào)，T2WI多呈低信號(hào)，這主要與結(jié)節(jié)周圍含鐵血黃素沉著或纖維間隔有關(guān)，含鐵血黃素沉著使T2信號(hào)降低，而纖維間隔則由于炎性反應(yīng)或擴(kuò)張的血管導(dǎo)致含水量增加，在T2WI上呈稍高信號(hào)，從而導(dǎo)致RN 呈低信號(hào)［22］。由于RN 內(nèi)不伴有孤行動(dòng)脈，仍以門靜脈供血為主，動(dòng)態(tài)增強(qiáng)后RN 沒有明顯強(qiáng)化，在肝膽特異期由于RN 內(nèi)含有正常的肝細(xì)胞，因此呈相對(duì)等信號(hào)（圖1），該表現(xiàn)與DN 及早期HCC有明顯的不同。

圖1 男，48歲。肝右后葉RN。a）T1WI示肝右后葉一結(jié)節(jié)狀異常信號(hào)灶，直徑約0.9cm，呈高信號(hào)，邊界尚清；b）T2WI示病灶呈等信號(hào)；c）DWI示病灶呈等信號(hào)；d）動(dòng)態(tài)增強(qiáng)動(dòng)脈期病灶無(wú)明顯強(qiáng)化；e）動(dòng)脈增強(qiáng)門脈期病灶仍無(wú)明顯強(qiáng)化；f）肝膽特異期示病灶呈相對(duì)等信號(hào)。

圖2 男，61歲，肝左外葉H-DN。a）T1WI示肝左外葉一結(jié)節(jié)狀異常信號(hào)灶，直徑約1.0cm，呈高信號(hào)，邊界清；b）T2WI示病灶呈等、稍高信號(hào)；c）DWI示病灶呈高信號(hào)；d）動(dòng)態(tài)增強(qiáng)動(dòng)脈期示病灶無(wú)明顯強(qiáng)化；e）動(dòng)態(tài)增強(qiáng)門脈期示病灶呈相對(duì)等信號(hào)；f）肝膽特異期示病灶呈相對(duì)低信號(hào)。

DN 是較RN 大的結(jié)節(jié)，在肝硬化背景下其直徑多＞1.0cm。DN 在T1WI上呈高信號(hào)，可能與銅沉積、細(xì)胞脂肪變性及透明細(xì)胞改變有關(guān)；DN 在T2WI上呈等、低信號(hào)，是由含鐵血黃素沉著或周圍大量含水的纖維間隔造成的。L-DN 與H-DN 病理上主要的區(qū)別在于前者仍以正常肝細(xì)胞、門靜脈供血為主，而后者細(xì)胞異型性明顯增多，逐步過(guò)渡到以動(dòng)脈供血為主，除此以外，孤行動(dòng)脈的數(shù)量后者明顯高于前者，前者無(wú)或含有極少量的孤行動(dòng)脈，且前者不含有結(jié)中結(jié)。動(dòng)態(tài)增強(qiáng)后動(dòng)脈期L-DN 可有輕度強(qiáng)化或無(wú)明顯強(qiáng)化，門脈期及延遲期呈相對(duì)等信號(hào)，而肝膽特異期由于L-DN 仍以正常肝細(xì)胞為主，因此呈相對(duì)等信號(hào)。H-DN 較L-DN 有更多的動(dòng)脈供血及孤行動(dòng)脈，因此動(dòng)脈期H-DN 多呈中度異常強(qiáng)化，門脈期及延遲期呈等、低信號(hào)，由于H-DN 仍含有部分的正常肝細(xì)胞，在肝膽特異期呈等、低信號(hào)（圖2）。當(dāng)H-DN 出現(xiàn)以下征象時(shí)，則要高度提示癌變：T2WI上由等、低信號(hào)逐步向稍高信號(hào)轉(zhuǎn)變、出現(xiàn)結(jié)中結(jié)、動(dòng)脈血供明顯增加、出現(xiàn)間質(zhì)浸潤(rùn)。

圖3 男，53歲。肝右后葉eHCC。a）T1WI示肝右后葉一結(jié)節(jié)狀異常信號(hào)灶，直徑約0.8cm，呈低信號(hào)，邊界清；b）T2WI示病灶呈稍高信號(hào)；c）DWI示病灶呈等、稍高信號(hào)；d）動(dòng)態(tài)增強(qiáng)動(dòng)脈期示病灶呈中度異常強(qiáng)化；e）門脈期示病灶呈稍低信號(hào)；f）肝膽特異期示病灶呈明顯低信號(hào)，邊界清。

eHCC在T1WI上多呈等、低信號(hào)，但有時(shí)也可呈稍高信號(hào)，其主要原因可能是結(jié)節(jié)內(nèi)脂肪沉積、結(jié)節(jié)梗死或含水的纖維增多；eHCC在T2WI上多呈稍高信號(hào)，而DN 多呈等、低信號(hào)，這是鑒別DN 和eHCC的一個(gè)重要特征；eHCC 由于逐步過(guò)渡到主要由動(dòng)脈供血，病灶內(nèi)孤行動(dòng)脈的數(shù)量明顯增加，因此動(dòng)態(tài)增強(qiáng)后具有“快進(jìn)快出”的表現(xiàn)；而在肝膽特異期eHCC 內(nèi)不含正常的肝細(xì)胞，從而呈明顯低信號(hào)（圖3）。如果病灶出現(xiàn)間質(zhì)浸潤(rùn)，則可明確eHCC的診斷。

肝硬化結(jié)節(jié)由RN、L-DN、H-DN 到最后發(fā)展成eHCC，是HCC的一個(gè)多步進(jìn)展癌變的過(guò)程，目前研究表明，RN 及L-DN仍主要由靜脈供血、無(wú)或有極少量的孤行動(dòng)脈、不含有結(jié)中結(jié)、無(wú)間質(zhì)浸潤(rùn)，暫時(shí)不需要進(jìn)行干預(yù)治療。H-DN 動(dòng)脈供血增加、可含有孤行動(dòng)脈、細(xì)胞異型性增加，具有明顯的惡變潛能，需引起重視，綜合患者各方面條件采取一定的干預(yù)措施。當(dāng)發(fā)展至eHCC時(shí)，則需進(jìn)行有效的手術(shù)治療。

目前各種常規(guī)影像學(xué)檢查技術(shù)對(duì)有效區(qū)分L-DN、H-DN及eHCC，尤其是區(qū)分H-DN 和eHCC 仍存在一定困難。Gd＋-EOB-DTPA 是雙功能肝細(xì)胞特異性對(duì)比劑，能被正常肝細(xì)胞有效吸收。H-DN 含有正常的肝細(xì)胞，而eHCC 不含有正常的肝細(xì)胞，因此在肝膽特異期H-DN 可呈等、稍低信號(hào)，eHCC 呈明顯低信號(hào)，除此之外，eHCC 動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描常呈明顯的“快進(jìn)快出”表現(xiàn)。

總之，Gd＋-EOB-DTPA 磁共振檢查具有與普通釓劑相類似的平掃、動(dòng)態(tài)增強(qiáng)效果，再加上肝膽特異期檢查，能有效觀察和區(qū)分肝硬化結(jié)節(jié)的多步演變過(guò)程（即RN、L-DN、H-DN、eHCC和sHCC），從而可有效指導(dǎo)臨床進(jìn)行客觀、準(zhǔn)確、及時(shí)的干預(yù)治療。

［1］ Hussain SM，Zondervan PE，Uzermans JN，et al.Benign versus malignant hepatic nodules：MR imaging findings with pathologic correlation［J］.Radiogaphics，2002，22（5）：1023-1036.

［2］ International Consensus Group for Hepatocellular Neoplasia.Pathologic diagnosis of early hepatocellular carcinoma：a report of the international consensus group for hepatocellular neoplasia［J］.Hepatology，2009，49（2）：658-664.

［3］ Libbrecht L，Desmet V，Roskams T.Preneoplastic lesions in human hepatocarcinogenesis［J］.Liver Int，2005，25（1）：16-27.

［4］ Choi JY，Kim MJ，Park YN，et al.Gadoxetate disodium-enhanced hepatobiliary pahse MRI of hepatocellular carcinoma：correlation with histological characteristics［J］.AJR，2011，197（2）：399-404.

［5］ Renzulli M，Lucidi V，Mosconi C，et al.Large regenerative nodules in a patient with Budd-Chiari syndrome after TIPS positioning while on the liver transplantation list diagnosed by Gd-EOB-DTPA MRI［J］.Hepatobiliary Pancreat Dis Int，2011，10（4）：439-442.

［6］ Narita M，Hatano E，Arizono S，et al.Expression of OATP1B3determines uptake of Gd-EOB-DTPA in hepatocellular carcinoma［J］.J Gastroenterol，2009，44（7）：793-798.

［7］ Park YN，Yang CP，F(xiàn)ernandez GJ，et al.Neoangiogcoesis and sinusoidal“capillarization”in dysplastic nodules of the liver［J］.Am J Surg Path，1998，22（6）：656-662.

［8］ International Working Party.Terminology of nodular hepatocellular lesions［J］.Hepatology，1995，22（3）：983-993.

［9］ Hytiroglou P，Park YN，Krinsky G，et al.Hepatic precancerous lesions and small hepatocellular carcinoma［J］.Gasteroenterol Clin N Am，2007，36（4）：867-887.

［10］ Kutami R，Nakashima Y，Nakashima O，et al.Pathomorphologic study on the mechanism of fatty change in small hepatocellular carcinoma of humans［J］.J Hepatol，2000，33（2）：282-289.

［11］ Kitao A，Zen Y，Matsui O，et al.Hepatocarcinogenesis：multistep changes of drainage vessels at CT during arterial portography and hepatic arteriography radiologic pathologic correlation［J］.Radiology，2009，252（2）：605-614.

［12］ Shimizu A，Ito K，Koike S，et al.Cirrhosis or chronic hepatitig evaluation of small（≤2cm）early-enhancing hepatic lesions with serial contrast-enhanced dynamic MR imaging［J］.Radiology，2003，226（2）：550-555.

［13］ Matsui O，Kadoya M，Kameyama T，et al.Benign and malignant nodules in cirrhotic livers：distinction based on blood supply［J］.Radiology，1991，178（2）：493-497.

［14］ Schuhm ann-Giampieri G，Schmitt-W illich H，Press WR，et al.Pre-clinical evaluation of Gd-EOB-DTPA as a contrast agent in MR imaging of the hepatobiliary system［J］.Radiology，1992，183（1）：59-64.

［15］ Reimer P，Rummeny E J，Shamsi K，et al.Phase clinical evaluation of Gd-EOB-DTPA：dose，safety aspects and pulse sequence［J］.Radiology，1996，199（1）：177-183.

［16］ Reimer P，Tombach B，Daldrup H，et al.New MR contrast media in liver diagnosis：initial clinical results with hepatocellular Eovist（gadolinium-EOB-DTPA）and RES-specific Resovist （SHU 555A）［J］.Radiology，1996，36（2）：124-133.

［17］ Bluemke DA，Sahani D，Amendola M，et al.Efficacy and safety of MR imaging with liver-specific contrast agent：U.S.multicenter phase III study［J］.Radiology，2005，237（1）：89-98.

［18］ Bollow M，Taupitz M，Hamm B，et al.Gadolinium-ethoxybenzyl-DTPA as a hepatobiliary contrast agent for use in MR cholangiography：results of an in vivo phase clinical evaluation［J］.Eur Radiol，1997，7（1）：126-132.

［19］ Mhler A，Clement O，Saeed M，et al.Gadolinium-ethoxybenzyl-DTPA：a new liver directed magnetic resonance contrast agent absence of acute hepatotoxic，cardiovascular，or immunologic effects［J］.Invest Radiol，1993，28（1）：26-32.

［20］ Ni Y，Marchal G，Lukito G，et al.MR imaging evaluation of liver enhancement by Gd-EOB-DTPA in selective and total bile duct obstruction in rats：correlation with serologic，microcholangiographic，and histologic findings［J］.Radiology，1994，190（3）：753-758.

［21］ Raman SS，Leary Cand Bluemke DA，et al.Improved characterization of focal liver lesions with liver-specific gadoxetic acid disodium-enhanced magnetic resonance imaging：a multicenter phase 3 clinical trial［J］.J Comput Assist Tomogr，2010，34（2）：163-172.

［22］ Hussain HK，Syed l，Nghiem HV，et al.T2-weighted MR imaging in the assessment of cirrhotic liver［J］.Radiology，2004，230（3）：637-644.