血必凈注射液對(duì)脂肪栓塞綜合征患者的保護(hù)作用

宋櫻花，張 斌，徐 杰，馬明遠(yuǎn)，雷凱君，吳聲振

(1.廣東省佛山市中醫(yī)院，廣東佛山 528000;2.廣東省佛山市第一人民醫(yī)院，廣東佛山 528000)

脂肪栓塞綜合征(fat embol ism syndrome，F(xiàn)ES)是脂肪顆粒阻塞血管腔而引起一系列病理生理改變的臨床綜合征，通常發(fā)生在嚴(yán)重創(chuàng)傷特別是多發(fā)于骨骨折或骨盆骨折后，或有髓內(nèi)操作的骨科手術(shù)，臨床表現(xiàn)以意識(shí)障礙、瘀斑和進(jìn)行性低氧血癥、呼吸窘迫為特征［1］。其特點(diǎn)是發(fā)病突然，進(jìn)展迅速，死亡率和病殘率甚高，最高死亡率多見于股骨干合并多發(fā)性骨折，或合并休克者，分別可達(dá)50% 和62%［2］。本課題研究血必凈注射液在脂肪綜合征患者中的應(yīng)用，觀察其對(duì)炎癥因子、凝血功能和微循環(huán)的影響，來探討脂肪綜合征患者的防治，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用隨機(jī)、對(duì)照臨床病例研究方法，前瞻性研究，選擇2008年01月—2012年12月入住佛山市中醫(yī)院ICU，診斷為脂肪栓塞綜合癥患者56例。其中男性34例，女性22例;年齡16～65歲，平均(39±14.0)歲。致傷原因:交通事故36例，重物砸傷10例，高處墜落6例，機(jī)器絞傷4例。創(chuàng)傷后24～48 h發(fā)生脂肪栓塞綜合征44例，術(shù)中發(fā)生脂肪栓塞綜合征12例。入選患者按隨機(jī)原則分為對(duì)照組(28例)，治療組(28例)。兩組患者在年齡、性別、ISS評(píng)分，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P＞0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組患者性別、年齡和ISS評(píng)分的比較()Tab.1 Comparison of gender，age and ISS score between two groups()

表1 兩組患者性別、年齡和ISS評(píng)分的比較()Tab.1 Comparison of gender，age and ISS score between two groups()

組別 性別男 女年齡(，歲)ISS評(píng)分(，分)15 13 37±16.4 21.5±7.0治療組(n=28)對(duì)照組(n=28)16 12 40±15.6 22.4±6.8

本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有治療方法獲得患者或家屬的知情同意。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)按1970年Gurd提出的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］:①主要標(biāo)準(zhǔn):皮下出血點(diǎn);呼吸系統(tǒng)癥狀及肺部X線病變;無顱腦外傷的神經(jīng)癥狀。②次要標(biāo)準(zhǔn):動(dòng)脈血氧分壓低于8.0 kPa(60 mmHg);血紅蛋白下降(＜100 g/L)。③參考標(biāo)準(zhǔn):發(fā)熱;脈搏大于120次/min;呼吸增快，30次/min以上;血沉增塊，大于70 mm/h;血小板下降;尿中查到脂肪滴;符合上述的兩項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)，或一項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)加四項(xiàng)次要或參考標(biāo)準(zhǔn)，診斷即可確立。入選標(biāo)準(zhǔn):1)年齡＞18歲;2)符合脂肪栓塞綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)的要求;3)有明確外傷病史者。排除標(biāo)準(zhǔn):1)仍有不明原因的活動(dòng)性出血者;2)既往有血液系統(tǒng)疾病者;3)對(duì)血必凈注射液過敏者。

1.3 治療方法 所有患者均給予脂肪栓塞綜合征綜合治療，包括:糾正休克，呼吸支持，保護(hù)腦組織、控制腦水腫，使用激素，合理使用抗生素、控制感染，對(duì)骨折及時(shí)牽引或固定等。治療組在此基礎(chǔ)上使用血必凈注射液(天津紅日藥業(yè)股份有限公司提供)，50 mL加生理鹽水100 mL靜脈滴注，連續(xù)治療7 d。

1.4 觀察指標(biāo)及方法 分別在治療第1天和第7天抽血檢驗(yàn)，送我院檢驗(yàn)中心。

1.4.1 腫瘤壞死因子(TNF-α)和白介素-6(IL-6)測(cè)定 抽取靜脈血，采用美國雅培公司生產(chǎn)的AXYMTM儀器，采用微粒子酶免疫發(fā)光分析法。

1.4.2 活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、D-二聚體(DD)測(cè)定 抽取靜脈血，采用全自動(dòng)凝血分析儀CA—7000。

1.4.3 C-反應(yīng)蛋白(CRP)測(cè)定 抽取靜脈血，采用BECKMAN公司Synchion生化儀。

1.4.4 血乳酸值(Lac)測(cè)定 抽取動(dòng)脈血，采用GEM.Premier 3000床旁血?dú)夥治鰞x。

所用試劑盒均為原機(jī)器配套試劑。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法 所有數(shù)據(jù)采用SPSS 15.0統(tǒng)計(jì) 軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，計(jì)量資料組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，不同時(shí)點(diǎn)間比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析，P＜0.05為有顯著性差異。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者TNF-a、IL-6和CRP的比較 兩組TNF-a、IL-6和CRP均較治療前下降，且治療第7天治療組與對(duì)照組下降明顯，有顯著性差異(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組患者TNF-a、IL-6和CRP的比較()Tab.2 Comparison of TNF-a，IL-6 and CRP between two groups()

表2 兩組患者TNF-a、IL-6和CRP的比較()Tab.2 Comparison of TNF-a，IL-6 and CRP between two groups()

注:與第1天相比，*P＜0.05;與對(duì)照組相比，第1天△P＞0.05，第7天#P＜0.05

組 別 治療時(shí)間TNF-a/(pg·mL －1)IL-6/(pg·mL －1)CRP/(mg·L －1)2.58±0.64 51.07±12.68 77.8±12.6(n=28) 第7天 2.39±0.59* 38.44±10.22* 58.0±11.7*治療組(n=28)對(duì)照組 第1天第1天第7天2.50±0.68△2.11±0.34*#52.61±10.47△21.54±9.26*#85.4±13.9△21.0±9.4*#

2.2 兩組患者APTT、DD和Lac比較 兩組DD和Lac均較治療前下降，APTT延長，且治療第7天治療組與對(duì)照組有顯著性差異(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者APTT、DD和Lac比較()Tab.3 Comparison of APTT，DD and Lac between two groups()

表3 兩組患者APTT、DD和Lac比較()Tab.3 Comparison of APTT，DD and Lac between two groups()

注:與第1天相比，*P＜0.05;與對(duì)照組相比，第1天△P＞0.05，第7天#P＜0.05

組 別 治療時(shí)間 APTT(s) DD/(mg·L－1)Lac/(mmol·L)－1 31.65±5.43 3.72±0.35 3.45±0.87(n=28) 第7天 36.55±5.23* 2.94±0.46* 2.80±1.05*治療組(n=28)對(duì)照組 第1天第1天第7天30.86±5.06△49.58±5.44*#3.70±0.31△2.15±0.28*#3.61±1.45△1.09±1.37*#

3 討論

脂肪栓塞(fat embolism，F(xiàn)E)和脂肪栓塞綜合征(fat embolism syndrome，F(xiàn)ES)是兩個(gè)不同的概念，F(xiàn)E是病理診斷名詞，是指脂肪小滴進(jìn)入循環(huán)的一種狀態(tài)，可有或沒有臨床表現(xiàn)，見于幾乎所有長骨骨折和髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者［4］。典型的FES表現(xiàn)為傷后24～48 h以內(nèi)出現(xiàn)非胸部外傷引起的呼吸急促、呼吸困難等肺部癥狀，非顱腦外傷引起的頭痛、煩躁、嗜睡、驚厥或昏迷等輕重不等的腦部癥狀和分布于非下垂部位的皮膚、黏膜瘀斑等三聯(lián)征。到目前為止，尚無一種藥物可以直接溶解脂肪、消除脂肪栓，不能阻止創(chuàng)傷后脂肪小滴的產(chǎn)生，但是應(yīng)當(dāng)積極評(píng)估脂肪栓塞綜合征的發(fā)生的幾率，并采取措施阻止或減少其所帶來的嚴(yán)重臨床損害［5］。

正常血管內(nèi)皮細(xì)胞游離面有血管緊張素轉(zhuǎn)換酶，可使支氣管平滑肌松弛，管腔擴(kuò)大;當(dāng)機(jī)械栓塞發(fā)生時(shí)，肺泡微血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的脂肪酶把血中的三酰甘油和脂肪分解為甘油和血漿游離脂肪酸，誘發(fā)“生物化學(xué)性”炎性反應(yīng)，產(chǎn)生炎癥因子，各種炎癥因子的瀑布式釋放可加重炎癥反應(yīng)，引起組織細(xì)胞損傷，嚴(yán)重者可發(fā)生急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)［6］。Park 等在臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)［7］，F(xiàn)ES患者肺內(nèi)的促炎介質(zhì)、炎癥介質(zhì)受體及其拮抗劑均增加。有研究表明在FES患者可以出現(xiàn)炎癥反應(yīng)綜合癥(SIRS)，而機(jī)體炎癥反應(yīng)失控是引發(fā)多臟器功能不全(MODS)的病理生理基礎(chǔ)之一。在各種感染和創(chuàng)傷時(shí)，血清CRP水平可升高，且與感染程度呈正相關(guān)。尹國強(qiáng)等發(fā)現(xiàn)［8］，早期不明原因的高熱、檢出高滴度的炎癥介質(zhì)(TNF-α、IL-1、IL-6，IL-10)是FES的先兆癥狀之一，清除炎癥因子可能更有利于FES的治療。

在生理情況下，血液中凝血系統(tǒng)與抗凝及纖溶系統(tǒng)保持動(dòng)態(tài)平衡。骨折后，大量的凝血酶原可被激活成凝血酶釋放到血液循環(huán)中，激活外源性、內(nèi)源性凝血途徑及共同凝血途徑，同時(shí)骨折后血中脂質(zhì)增加，脂質(zhì)微血栓引起微循環(huán)變化，肺內(nèi)微血管壓力增高，血流緩慢，出現(xiàn)紅細(xì)胞、乳糜微粒、血小板在肺微血管內(nèi)瘀積，血中脂肪粒為其提供附著和激活表面，繼而激活凝血一纖溶系統(tǒng)產(chǎn)生級(jí)聯(lián)反應(yīng)，加之骨折患者常臥床休息，體內(nèi)血流緩慢、血液黏稠度增高，極易形成血栓，甚至發(fā)展成彌漫性血管內(nèi)凝血。乳酸作為反應(yīng)組織灌注和細(xì)胞代謝水平的良好指標(biāo)，其水平升高提示患者預(yù)后不良。研究發(fā)現(xiàn)［9］，股骨骨折后患者血漿PT、APTT均比正常人群縮短，證實(shí)了骨折患者存在內(nèi)外源性凝血系統(tǒng)的激活。D-二聚體是纖維蛋白原降解產(chǎn)物中最小的片段，分子量為180kDa，體內(nèi)半衰期為8h，它的增高提示有微血栓形成，也提示繼發(fā)性纖溶性升高，可作為高凝狀態(tài)和纖溶亢進(jìn)的分子標(biāo)志物之一［10］。因此，改善骨折后高凝狀態(tài)，對(duì)于FES的防治具有重要意義。

血必凈注射液是由紅花、赤芍、川芎、丹參、當(dāng)歸組成，具有化瘀解毒的功效，適用于治療炎癥反應(yīng)綜合征，以及多臟器功能不全(MODS)。血必凈注射液能對(duì)抗細(xì)菌、毒素，降低內(nèi)毒素水平，調(diào)節(jié)免疫功能，抑制多種炎癥介質(zhì)釋放，清除氧自由基，改善休克時(shí)的微循環(huán)狀態(tài)，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞等作用［11］，同時(shí)可以降低全血黏度，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞，調(diào)節(jié)凝血/纖溶平衡，有效干預(yù)微血栓形成［12］。針對(duì)FES患者早期出現(xiàn)炎癥反應(yīng)和高凝狀態(tài)，我科選用血必凈注射液，效果良好。

本研究提示:FES患者早期應(yīng)用血必凈注射液，可以減少炎癥因子和CRP，降低炎癥反應(yīng)，延長APTT，降低D-二聚體，改善高凝狀態(tài)，降低乳酸水平，改善微循環(huán)。從而改善FES患者的預(yù)后，血必凈注射液對(duì)FES患者具有保護(hù)作用，值得臨床推廣，但其詳細(xì)機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

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