克羅恩病患者尿酸代謝變化及其潛在意義*

郭月鳳 王承黨

福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科 福建醫(yī)科大學(xué)消化系病研究室(350005)

克羅恩病(CD)可累及全消化道，病程遷延，其發(fā)病機(jī)制涉及免疫失調(diào)、細(xì)胞增殖、凋亡、炎癥反應(yīng)等[1-2]。近年研究發(fā)現(xiàn)，CD患者常伴有尿酸(uric acid, UA)水平變化，且與CD的發(fā)病和轉(zhuǎn)歸可能存在一定關(guān)系。本文就CD患者UA代謝變化及其潛在意義作一綜述。

一、正常人的UA代謝以及UA的作用

1. UA代謝：UA是核酸分解產(chǎn)生的嘌呤分解代謝產(chǎn)物，被尿酸酶代謝為溶解度更高的尿囊素，在進(jìn)化過(guò)程中靈長(zhǎng)類動(dòng)物尿酸酶活性逐步下降，哺乳動(dòng)物血清UA(SUA)水平一般為10～20 mg/L[3]。由于尿酸酶基因發(fā)生突變，猿和人類SUA水平較一般哺乳動(dòng)物高3～10倍[4]。人體不能將UA分解成尿囊素，UA成為人體嘌呤代謝的終產(chǎn)物，并保持動(dòng)態(tài)平衡。UA主要形成于肝臟，正常人的UA 2/3由腎臟代謝，1/3由腸道代謝。腎臟UA代謝包括濾過(guò)、重吸收、分泌以及分泌后重吸收，除濾過(guò)外，其他步驟均需腎小管上皮細(xì)胞的UA轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白參與，包括重吸收相關(guān)蛋白，如尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體1(urate transporter 1， URAT1)[5]、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體9(glucose transporter 9, GLUT9/SLC2A9)[6]、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(organic anion transporter 4， OAT4/SLC22A11)[7]等；排泄相關(guān)蛋白，如有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(organic anion transporter 1， OAT1/SLC22A6)[8]、三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白G2(ATP-binding cassette transporter G2， ABCG2)[9]等；骨架蛋白，如PDZ蛋白激酶1(PDZ kinase 1， PDZK1)[9]。相關(guān)UA轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的異常均可引起UA代謝異常。

除正常腸道菌群對(duì)UA具有分解作用外，腸上皮細(xì)胞亦存在各種UA轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，可將UA從血液轉(zhuǎn)運(yùn)至腸腔后排出體外。ABCG2和SLC2A9是兩種重要的腸道上皮細(xì)胞UA轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。ABCG2亦稱為乳腺癌耐藥蛋白，最早發(fā)現(xiàn)于乳腺癌細(xì)胞株中[10]，后證實(shí)腸道亦高表達(dá)ABCG2[11]，水平僅次于腎臟。抑制ABCG2表達(dá)或敲除ABCG2基因，可減少腸道排泄UA[12]。5/6腎切除大鼠的回腸ABCG2表達(dá)代償性明顯增加,UA從腸道的排泄明顯增加[13]。腸道亦可見(jiàn)GLUT9表達(dá)，但相關(guān)研究較少[14]。此外，腸道單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)體9(monocarboxylate transporter 9, MCT9/SLC16A9)、鈉/磷酸鹽協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(Na+-phosphate cotransporter homologue, SLC17A4)亦對(duì)UA的轉(zhuǎn)運(yùn)發(fā)揮作用[15-16]。

2. UA可發(fā)揮抗氧化、促氧化雙重作用[17-18]。人類在進(jìn)化過(guò)程中喪失了尿酸酶功能，亦喪失了合成維生素C的能力，UA可部分替代維生素C的作用。UA的抗氧化功效至少與維生素C、維生素E、谷胱甘肽、甲硫氨酸等抗氧化劑相當(dāng)，成為血漿中主要的抗氧化劑之一[19]。此外，UA可在不同細(xì)胞中激活氧化應(yīng)激反應(yīng)，激活血管平滑肌細(xì)胞的關(guān)鍵促炎通路，促進(jìn)細(xì)胞增殖，降低血管內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮生物利用度，抑制細(xì)胞遷移和增殖，顯著增加活性氧的產(chǎn)生[20]。SUA升高對(duì)心血管疾病[21]、痛風(fēng)[22]、慢性阻塞性肺病[23]、慢性腎病[24]、阿爾茨海默病[25]等有促進(jìn)作用。目前關(guān)于UA雙重效應(yīng)的作用機(jī)制尚未明確。

二、CD患者的UA代謝

1. CD患者的UA代謝變化：SUA變化與尿尿酸(urinary uric acid, UUA)、糞便尿酸(fecal uric acid, FUA)變化密切相關(guān)。目前關(guān)于CD患者SUA水平變化的研究結(jié)論尚不一致，國(guó)內(nèi)兩項(xiàng)回顧性研究[26-27]發(fā)現(xiàn)CD患者SUA水明顯高于健康人群。然而，有研究[28]對(duì)炎癥性腸病(IBD)(包含CD)患者血清非酶抗氧化能力與腸道炎癥、類固醇療效關(guān)系進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，IBD患者SUA水平顯著低于健康對(duì)照組。低SUA水平的個(gè)體存在較強(qiáng)的氧化應(yīng)激反應(yīng)，低SUA水平可能導(dǎo)致情感障礙[29]。CD患者有更高的焦慮、抑郁發(fā)病率[30]，其腸道炎癥與氧化應(yīng)激相關(guān)[31]，SUA在其中的作用尚未明確。CD患者泌尿系統(tǒng)結(jié)石發(fā)生率升高[32]，高SUA可能是泌尿系統(tǒng)結(jié)石的危險(xiǎn)因素[33]，提示CD患者從尿液中排出了更多的UA，即UUA水平升高。然而一項(xiàng)小樣本研究[34]未能證實(shí)此推測(cè)，該研究顯示CD患者24 h的UUA水平與健康志愿者無(wú)顯著差異，但該研究納入的CD患者多為緩解期。目前關(guān)于CD患者FUA變化的研究較少。Chiaro等[35]在釀酒酵母菌與小鼠結(jié)腸炎關(guān)系的研究中發(fā)現(xiàn)，口服釀酒酵母菌的結(jié)腸炎小鼠FUA水平升高，同時(shí)其腸道炎癥加重，體外以UA處理小腸上皮細(xì)胞株亦可導(dǎo)致腸道通透性增加。

此外，部分UA亦可通過(guò)唾液分泌，是唾液中的主要抗氧化劑。研究[36]顯示，CD患者唾液UA水平降低，總抗氧化能力顯著降低。

2. CD患者UA代謝的影響因素：UA從血清進(jìn)入腸道需相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的作用，目前關(guān)于CD腸上皮細(xì)胞UA轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的研究較少。ABCG2是一種位于上皮細(xì)胞頂端膜的活性轉(zhuǎn)運(yùn)體，參與UA的轉(zhuǎn)運(yùn)，可能亦參與腸道炎癥活動(dòng)、上皮內(nèi)瘤變、結(jié)直腸癌等過(guò)程，活動(dòng)期IBD患者的結(jié)腸和小腸上皮細(xì)胞ABCG2表達(dá)均明顯降低[37]。腸道菌群是一個(gè)復(fù)雜的微生態(tài)系統(tǒng)，可直接參與UA的代謝，即促進(jìn)UA分解、排泄[38-39]，但腸道菌群是否直接影響UA轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，目前尚未明確。CD治療措施對(duì)UA的影響不容忽視。腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療是CD的一線治療措施，已有多項(xiàng)研究探討了腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)對(duì)UA水平的影響。一項(xiàng)針對(duì)兒童活動(dòng)期CD患者的雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療4周后，SUA并無(wú)明顯變化[40]。5-氨基水楊酸(5-aminosalicylic acid, 5-ASA)對(duì)UA代謝病無(wú)直接作用，但可導(dǎo)致腎組織損傷、影響UA的分泌和排泄[41-42]。然而，在臨床實(shí)踐中，5-ASA相關(guān)腎損傷并不常見(jiàn)[43]。生物制劑對(duì)UA代謝的影響尚缺乏研究，英夫利西單抗可導(dǎo)致強(qiáng)直性脊柱炎患者SUA水平升高[44]。糖皮質(zhì)激素可增加腎臟對(duì)UA的清除，促進(jìn)UA排泄增多[45]。環(huán)孢素對(duì)CD患者SUA的影響尚未明確，但有研究[46]發(fā)現(xiàn)環(huán)孢素可刺激腎近曲小管重吸收UA，導(dǎo)致腎移植患者SUA水平升高。

三、CD患者UA代謝異常的治療

目前關(guān)于CD患者的SUA變化規(guī)律尚缺乏系統(tǒng)的、大樣本的研究，UA對(duì)CD是保護(hù)因素還是危險(xiǎn)因素尚未明確。在IBD的臨床實(shí)踐中，SUA水平降低可能更多地認(rèn)為是營(yíng)養(yǎng)不良所致。反之，CD患者SUA升高是否需給予進(jìn)一步干預(yù)？動(dòng)物研究[35]發(fā)現(xiàn)在腸道存在釀酒酵母菌的前提下，腸內(nèi)高UA會(huì)加重腸道炎癥損傷。在臨床上，聯(lián)合使用硫唑嘌呤和別嘌醇，可減少硫唑嘌呤用量，降低其毒性，提高CD的臨床療效[47]，但此種效益是否由別嘌醇干預(yù)UA的代謝所致尚未明確。目前，對(duì)于高SUA的CD患者，可參照普通高尿酸血癥患者的治療方案首先選擇飲食控制治療。

四、結(jié)語(yǔ)

綜上所述，UA具有抗氧化、促氧化雙重作用。屬于非特異性胃腸道炎癥性疾病的CD常合并腸外表現(xiàn)和全身代謝變化，UA代謝異常常見(jiàn)于CD患者，但其意義尚未闡明，給臨床治療帶來(lái)困擾。CD與UA代謝變化的關(guān)系尚需進(jìn)一步深入研究。