3-鹵-2(5H)-呋喃酮的無鈀催化脫鹵反應(yīng)

汪朝陽， 薛福玲， 霍景沛， 熊金鋒， 彭 湃， 莫廣珍， 陳任宏

(1. 華南師范大學(xué)化學(xué)與環(huán)境學(xué)院，教育部環(huán)境理論化學(xué)重點實驗室，廣東廣州 510006； 2. 廣東食品藥品職業(yè)學(xué)院，廣東廣州 510520)

3-鹵-2(5H)-呋喃酮的無鈀催化脫鹵反應(yīng)

汪朝陽1*， 薛福玲1， 霍景沛1， 熊金鋒1， 彭 湃1， 莫廣珍1， 陳任宏2

(1. 華南師范大學(xué)化學(xué)與環(huán)境學(xué)院，教育部環(huán)境理論化學(xué)重點實驗室，廣東廣州 510006； 2. 廣東食品藥品職業(yè)學(xué)院，廣東廣州 510520)

在研究鈀催化的脫鹵反應(yīng)時，發(fā)現(xiàn)3-鹵-2(5H)-呋喃酮在無鈀催化的情況下可以發(fā)生脫鹵反應(yīng).在堿為12當(dāng)量的Et3N、反應(yīng)溶劑為CH3CN、反應(yīng)溫度150 ℃、反應(yīng)時間21 h的優(yōu)化條件下，產(chǎn)率可達(dá)到52%.當(dāng)?shù)孜镏写嬖诜辑h(huán)鹵結(jié)構(gòu)時，該無鈀催化的脫鹵反應(yīng)只脫去呋喃酮3-位上的鹵素.這種反應(yīng)的唯一性與鈀催化脫鹵反應(yīng)組合，可以為多官能團(特別是多鹵情況下)非芳基鹵底物的選擇性脫鹵提供更多的控制方法.通過重水實驗等研究發(fā)現(xiàn)反應(yīng)體系中的有機堿三乙胺可能是脫鹵反應(yīng)的氫源，但不能完全排除水作為氫源的可能性.

2(5H)-呋喃酮； 脫鹵反應(yīng)； 反應(yīng)機理； 氫源； 選擇性

脫鹵反應(yīng)在環(huán)境保護(hù)[1]、生物化學(xué)[2]、有機合成[3]等不同領(lǐng)域的重要應(yīng)用，尤其是在有機合成反應(yīng)中，通過脫鹵反應(yīng)而形成C—H鍵，使得它越來越受到關(guān)注[4].通常，按照底物的不同，脫鹵反應(yīng)主要分為sp3-C-X[5]和sp2-C-X兩大類[6-16].在sp2-C-X類型反應(yīng)中，以鈀催化的芳基脫鹵反應(yīng)最為常見[7-10].相比之下，非芳香鹵的sp2-C-X類脫鹵反應(yīng)的研究較少報道[11]，只有一些有關(guān)于烯酮化合物[12-15]或者丙烯酸類似物[16]脫鹵反應(yīng)的報道.

盡管如此，許多報道的反應(yīng)是經(jīng)過化學(xué)計量的，或者使用有毒的試劑[12-13]，存在很多缺點.同時，僅有少數(shù)工作涉及到鈀催化脫鹵反應(yīng)[14-15,17].但作者在研究鈀催化的5-烷氧基-3-鹵- 4-胺基-2(5H)-呋喃酮脫鹵反應(yīng)優(yōu)化條件的過程中意外發(fā)現(xiàn)，當(dāng)反應(yīng)體系中不加入任何催化劑的情況下，脫鹵反應(yīng)仍能發(fā)生并得到一定的產(chǎn)率(38%)[17](Scheme 1).鑒于脫鹵反應(yīng)[1-17]與2(5H)-呋喃酮化學(xué)[18-26]的重要意義，本文研究了無鈀催化下的3-鹵-2(5H)呋喃酮脫鹵反應(yīng).

Scheme 1

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

反應(yīng)物5-烷氧基-3-鹵- 4-胺基-2(5H)-呋喃酮1，參考文獻(xiàn)[17,25]方法自制.其他試劑，均為市售分析純或化學(xué)純.日本SHIMADZU UV-2550型紫外光譜儀；德國BRUKER VECTOR33 型紅外光譜儀；THERMO. FLASHEA.TM. 112型元素分析儀；美國THEROMO LCQ DECA XP MAX質(zhì)譜儀；德國VARIAN公司DRX- 400型核磁共振儀；美國FINNIGAN TRACE DSQ質(zhì)譜儀.

1.2 合成方法

50 mL單頸燒瓶中加入0.5 mmol中間體5-烷氧基-3-鹵- 4-胺基-2(5H)-呋喃酮1(Scheme1)、Et3N(12 eq)，然后加入4 mL乙腈，搖至中間體完全溶解后，置于150 ℃的油浴中回流反應(yīng)21 h.反應(yīng)完畢后，用飽和NH4Cl和乙酸乙酯萃取，有機層用無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓旋干，柱層析分離，得到產(chǎn)物2(為排除原來鈀催化反應(yīng)的干擾，所有儀器和試劑均使用新置的材料進(jìn)行實驗，包括新的試管刷等).

1.3 表征數(shù)據(jù)

化合物2a-2s為已知物[17]，數(shù)據(jù)表征結(jié)果吻合.僅化合物2t為未知物，其相關(guān)表征數(shù)據(jù)如下：

1.4 單晶培養(yǎng)及數(shù)據(jù)

表1 化合物2i的晶體數(shù)據(jù)和精修結(jié)果Table 1 Crystal data and structure refinement for 2i

2 結(jié)果與討論

2.1 無鈀脫鹵的反應(yīng)條件優(yōu)化

用5-甲氧基- 4-苯胺基-3-溴-2(5H)-呋喃酮1a作為原料進(jìn)行條件優(yōu)化的結(jié)果見表2.

表2 不同條件對反應(yīng)的影響Table 2 The effect of different conditions on the reaction

aReaction conditions: 3-bromo-5-methoxy- 4-phenylamino-furan-2(5H)-one1a(0.5 mmol), base (5 mmol except for special explanations).bIsolated yield.

從表2看出，不加任何堿時，沒有發(fā)生反應(yīng)(entry 5)，說明堿對產(chǎn)率有重要的影響；有機堿比無機堿更有利反應(yīng)的進(jìn)行；幾種有機堿中，Et3N最好(entry 6).增加Et3N用量，當(dāng)加入6 mmol且反應(yīng)21 h時，可得到52%的產(chǎn)率(entry 7).然而，繼續(xù)增加Et3N的用量時，產(chǎn)物的產(chǎn)率有降低的趨勢(entry 8).因此，較為合適的堿是Et3N，其合適的用量為12當(dāng)量.

篩選反應(yīng)溶劑的結(jié)果表明(表2, entries 6, 9-14)，CH3CN和DMF作為反應(yīng)溶劑時，產(chǎn)物的產(chǎn)率較高，但二者的產(chǎn)率比較接近.相較于DMF時，CH3CN更容易處理.因此，選擇CH3CN作為最佳的反應(yīng)溶劑.

溫度降低和升高，產(chǎn)率皆下降(表2, entries 6, 15, 16)；不僅如此，縮短和延長反應(yīng)時間，產(chǎn)率也都是降低(entries 6, 17, 18).因此，無鈀脫鹵反應(yīng)的最佳反應(yīng)條件為：在CH3CN溶液中、6 mmol(12當(dāng)量)Et3N作堿、150 ℃下反應(yīng)21 h.

2.2 不同反應(yīng)底物對無鈀脫鹵反應(yīng)的影響

在上述優(yōu)化反應(yīng)條件下，研究不同3-鹵-2(5H)-呋喃酮底物對無鈀脫鹵反應(yīng)的影響(表3).很明顯，反應(yīng)產(chǎn)率與有鈀催化劑時70%以上的產(chǎn)率[17]相比普遍偏低，但不同的底物都能反應(yīng)(產(chǎn)率30%～65%).這表明，3-鹵-2(5H)-呋喃酮的脫鹵反應(yīng)，一方面與催化劑有關(guān)，同時也與自身的一些性質(zhì)有關(guān)(下面的一些討論與機理研究中將涉及到這些).

反應(yīng)底物的空間位阻對反應(yīng)有較大的影響(表3)，特別是無芳香環(huán)的脂肪族底物，由于是易于轉(zhuǎn)動的烷基鏈，產(chǎn)率最高(entry 20).同時，3-鹵-2(5H)-呋喃酮底物中鹵素的不同，也是影響產(chǎn)率的關(guān)鍵——當(dāng)鹵素為碘時產(chǎn)率較高(entry 19)，當(dāng)鹵素為氯時，無鈀催化劑的脫鹵反應(yīng)一般不能進(jìn)行，即3位上不同鹵素的活性變化趨勢表現(xiàn)為I>Br>Cl，這個規(guī)律與有鈀催化時的變化規(guī)律[17]一樣.因此，表3中列出的底物通常是含溴的(entries 1-18).

另外，呋喃酮4位、5位取代基的影響也較大，特別是4位取代基是影響反應(yīng)的重要因素.當(dāng)呋喃酮的4位是苯胺取代基時，5-芐氧基取代的底物進(jìn)行反應(yīng)的產(chǎn)率要低于5-甲氧基取代的底物(表3，entries 12vs. 1, 13vs. 2, 14vs. 4).這可能是由于5-位被芐氧基取代時空間位阻變大的緣故，而且該規(guī)律與有鈀催化時類似.

但是，當(dāng)呋喃酮的4位是芐胺取代基時，5-芐氧基取代底物進(jìn)行反應(yīng)的產(chǎn)率卻反而高于5-甲氧基取代的底物(entries 15vs. 8, 16vs. 9, 17vs. 10, 18vs. 11).這可能與其反應(yīng)時的空間構(gòu)象有關(guān)，即4-位如果是芐胺基的話，其CH2的存在導(dǎo)致其空間轉(zhuǎn)動靈活性比苯胺基的更好，而且5-位的芐氧基亦可因CH2的存在適當(dāng)轉(zhuǎn)動而采取有利的構(gòu)象，因此最終有利于反應(yīng)的進(jìn)行.值得注意的是，這與有鈀催化劑存在時的變化規(guī)律不太一樣.可見，底物中4-位取代基對產(chǎn)率影響的差異，從一個側(cè)面反映出3-鹵-2(5H)-呋喃酮自身性質(zhì)對反應(yīng)的影響.

表3 不同底物無鈀脫鹵的產(chǎn)率Table 3 The yields when different substrates are used in the dehalogenation without Pd catalysts

aReaction conditions: substrates10.5 mmol, Et3N 6 mmol, solvent CH3CN, oil bath 150 ℃, 21 h.bIsolated yield.

當(dāng)3-鹵-2(5H)-呋喃酮的4-位都是苯胺類取代基時，苯環(huán)上的取代基為不同鹵素時，產(chǎn)率也不同，按F、Cl、Br的順序依次遞減(表3，entries 4-6)，這一規(guī)律也與有鈀催化時相似.但是，苯環(huán)上為其他取代基時，難以看出拉電子基和供電子基的顯著性差異.值得注意的是，當(dāng)呋喃酮3-位和苯環(huán)上取代的鹵素相同時，特別是當(dāng)反應(yīng)物的3-位和苯胺環(huán)的對位上同時被Br取代時，與有鈀催化時相比有明顯的區(qū)別，只生成一種脫去3-位Br的產(chǎn)物(表3，entry 6).這種反應(yīng)的唯一性結(jié)合鈀催化下的脫鹵反應(yīng)，可以為多鹵情況下的選擇性脫鹵提供更多的控制方法.

2.3 化合物結(jié)構(gòu)表征

化合物2a-2t通過了紅外、紫外、核磁共振、質(zhì)譜和元素分析進(jìn)行了結(jié)構(gòu)表征，與文獻(xiàn)[17]的結(jié)果一致.同時，化合物2i的結(jié)構(gòu)還通過單晶衍射進(jìn)一步進(jìn)行了確認(rèn)(圖1).X-射線單晶衍射結(jié)果顯示，化合物2i分子中含有1個呋喃酮環(huán)和1個苯環(huán)，呋喃酮環(huán)和甲氧基通過醚鍵連接起來，呋喃酮環(huán)和苯環(huán)通過碳氮鍵連接，呋喃酮環(huán)呈平面構(gòu)象，呋喃酮環(huán)的3-位上是H，并不是鹵素Br，說明在上述條件下鹵素脫去了.

另外，在選用5-甲氧基- 4-苯胺基-3-溴-2(5H)-呋喃酮1a作為原料進(jìn)行條件優(yōu)化的實驗中，除得到產(chǎn)物2a外，還多次分離得到副產(chǎn)物2a’，其結(jié)構(gòu)被質(zhì)譜(圖2)、核磁共振氫譜(圖3)和核磁共振碳譜(圖4)等表征方法所確認(rèn)，相關(guān)的測試數(shù)據(jù)如下：

圖1 化合物2i的單晶結(jié)構(gòu)圖

2.4 無鈀脫鹵反應(yīng)機理研究

參考前面無鈀催化下脫鹵反應(yīng)的條件優(yōu)化實驗、底物拓展實驗和上述副產(chǎn)物2a’的發(fā)現(xiàn)，以及前期一些相關(guān)含鹵-2(5H)-呋喃酮化學(xué)反應(yīng)中涉及三元環(huán)形成的研究[27-29]，作者以反應(yīng)底物1a為例，提出無鈀催化體系作用的機理可能如Scheme 2所示.

首先，反應(yīng)物1a在堿的作用下形成了三元環(huán)中間體I，再在水和三乙胺的共同作用下形成產(chǎn)物2a和化合物II(其分子量是117，用質(zhì)譜檢測負(fù)離子峰[M-H]-，測試結(jié)果見圖5).同時，一部分三元環(huán)中間體I在二乙胺(其來源是因為試劑三乙胺中的微量殘留，或其他原因所致)的作用下形成副產(chǎn)物2a’.

但是，當(dāng)用無NH結(jié)構(gòu)的底物1s、1t進(jìn)行實驗時，發(fā)現(xiàn)也可生成脫鹵產(chǎn)物2s、2t(表3，entries 19、20).這表明，Scheme 2中的含氮三元環(huán)中間體可能不一定是必須的.鑒于此，以底物1t為例，提出了如Scheme 3所示的新機理.其中，由于α,β-內(nèi)酯中的共軛作用，底物1中α-位顯負(fù)電性，故水中的H(顯正電性)進(jìn)攻α-位，并通過中間體I進(jìn)行電子轉(zhuǎn)移，最后得到產(chǎn)物2和次鹵酸，生成的次鹵酸再將三乙胺氧化(圖5).

圖2 副產(chǎn)物2a’的質(zhì)譜圖

圖3 副產(chǎn)物2a’的氫譜圖

如果誠如Scheme 3所示的機理，那么水的使用及用量則至關(guān)重要.因此，繼續(xù)以底物1a的反應(yīng)為例，進(jìn)行了部分與水相關(guān)的實驗進(jìn)行驗證，實驗結(jié)果見表4.在無水條件下，反應(yīng)產(chǎn)率下降(表4，entries 1和2)，說明能反應(yīng).

但是，過量加入水，產(chǎn)率卻稍有升高趨勢(表4，entry 4).更重要的是，在重水實驗中(entry 3)，也表明有部分的氘代產(chǎn)物生成(圖6、圖7).因此，這些實驗確切證明水應(yīng)該也是參與了反應(yīng)，即Scheme 3所示的機理具有一定的合理性，盡管不會完全是水作為氫源的結(jié)果.

然而，考慮到目前有關(guān)水作為還原劑產(chǎn)生氧化性次鹵酸的報道非常鮮見(在SCI、CA數(shù)據(jù)庫中僅檢索到2例以水為還原性氫源且涉及有機化學(xué)或生物化學(xué)反應(yīng)的報道[30-31])，作者又提出了水、三乙胺同時參與反應(yīng)的新機理(Scheme 4).其中，底物1在三乙胺和水的共同作用下，經(jīng)中間體I得到產(chǎn)物2和中間體II(分子量117.12，質(zhì)譜檢測見圖5)；中間體II可轉(zhuǎn)化為乙醛和二乙胺，而部分二乙胺與底物1a反應(yīng)，即可產(chǎn)生副產(chǎn)物2a’.

圖4 副產(chǎn)物2a’的碳譜圖

Scheme 2

圖5 三乙胺被氧化的副產(chǎn)物質(zhì)譜圖

另外，也可能是反應(yīng)剛開始時水沒有參與作用，而是在后面參與反應(yīng)，即如Scheme 5所示的可能反應(yīng)機理.這種可能性雖然也能夠解釋前面的重水實驗結(jié)果(表4中entry 3，圖6、圖7)，但此時中間體II的存在尚待證實.當(dāng)然，上述的重水實驗結(jié)果也可能與化合物2中3-H的酸性有關(guān)，這被進(jìn)一步的重水實驗(圖8)所證實.

圖8表明，僅有化合物2a與重水是不會使Ha [即2(5H)-呋喃酮的3-H]的吸收強度降低的，只有加入了堿(圖8中的曲線5)才會引起氫交換而導(dǎo)致吸收峰變矮(交換后的3-位為D原子，其在核磁共振氫譜無吸收).這個實驗結(jié)果也從一個側(cè)面，首次證實2(5H)-呋喃酮的3-H是具有一定酸性的，其有助于進(jìn)一步研究2(5H)-呋喃酮的各種性質(zhì)與反應(yīng).

表4 無鈀催化反應(yīng)中水的有無反應(yīng)條件對2a產(chǎn)率的影響Table 4 Influences of the free-Pd catalyst reaction systems with water or not on the yield of 2a

a標(biāo)準(zhǔn)條件：反應(yīng)物1a： 0.5 mmol、Et3N 6 mmol、溶劑CH3CN、反應(yīng)溫度150 ℃、反應(yīng)時間21 h，此時產(chǎn)率是53%.b分離產(chǎn)率.

圖6 重水條件下化合物2a中3-H被D取代后的質(zhì)譜圖

圖7 在不同條件下合成化合物2a的氫譜圖(1. 標(biāo)準(zhǔn)條件下；2. 在D2O條件下)

盡管如此，這些機理的假設(shè)都能解釋非三乙胺而是其他堿時一些低產(chǎn)率的實驗結(jié)果(表2, entries 1- 4).因此，在無鈀催化劑情況的脫鹵反應(yīng)，很可能存在水參與下水和三乙胺都能作還原劑的混合機理.同時，或許因為3-鹵-2(5H)-呋喃酮及其脫鹵產(chǎn)物結(jié)構(gòu)的特殊反應(yīng)性，甚至在有鈀脫鹵中[17]也有類似的混合機理存在.鑒于2(5H)-呋喃酮化學(xué)[18-26]，特別是金屬催化的2(5H)-呋喃酮化學(xué)的重要性[32]，以及非芳香鹵類底物脫鹵反應(yīng)研究的重要意義[10-17]，關(guān)于3-鹵-2(5H)-呋喃酮脫鹵反應(yīng)及其應(yīng)用尚待深入研究.

Scheme 4

圖8 不同情況下加入重水后化合物2a的氫譜變化對比圖(1. 無D2O； 2. 剛剛加入D2O； 3. 加入D2O后20 min； 4. 加入D2O后5 d； 5. 在標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下加入D2O后)

Figure 81H NMR of compound2aunder different D2O conditions (1. without D2O; 2. just adding D2O; 3. 20 min after adding D2O; 4. 5 d after adding D2O; 5. adding D2O at normal standard reaction conditions)

3 結(jié)論

首次發(fā)現(xiàn)5-烷氧基- 4-胺基-3-鹵-2(5H)-呋喃酮在無鈀催化下也可發(fā)生脫鹵反應(yīng)，但其產(chǎn)率明顯降低，顯示出3-鹵-2(5H)-呋喃酮的脫鹵反應(yīng)一方面與催化劑有關(guān)，同時也與自身的一些特殊屬性有關(guān).無鈀催化劑時，對存在芳環(huán)鹵結(jié)構(gòu)的底物，僅脫去呋喃酮3-位上的鹵素，這種反應(yīng)的唯一性與鈀催化脫鹵反應(yīng)的組合，能為多官能團(特別是多鹵情況下)非芳基鹵底物的選擇性脫鹵提供更多的控制方法.機理研究表明，反應(yīng)體系中的有機堿三乙胺可能是脫鹵反應(yīng)氫源，但不能完全排除水為氫源的可能性.盡管如此，產(chǎn)物的重水實驗首次表明2(5H)-呋喃酮的3-H具有一定酸性.這些結(jié)果進(jìn)一步豐富了2(5H)-呋喃酮化學(xué)的內(nèi)容，同時也為系列具有潛在生物活性的2(5H)-呋喃酮衍生物制備提供了新途徑.

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Keywords： 2(5H)-furanone; dehalogenation; reaction mechanism; hydrogen source; selectivity

Dehalogenationof3-Halo-2(5H)-FuranonesintheAbsenceofPdCatalyst

WANG Zhaoyang1*， XUE Fuling1， HUO Jingpei1， XIONG Jinfeng1， PENG Pai1， MO Guangzhen1， CHEN Renhong2

(1. School of Chemistry and Environment, South China Normal University, Key Laboratory of Theoretical Chemistry of Environment, Ministry of Education, Guangzhou 510006, China; 2. Guangdong Food and Drug Vocational College, Guangzhou 510520, China)

During the studies on the Pd-catalyzed dehalogenation reaction, it was accidentally found that the dehalogenation reaction of 3-halo-2(5H)-furanone could occur without Pd catalysts. Under the optimized reaction conditions, such as base 12 equiv. Et3N, solvent CH3CN, and reaction temperature 150 ℃, the best yield can be 52%. For the substrates simultaneously containing aryl halide structure, this Pd-catalyst-free dehalogenation reaction has good selectivity. The combination of this unique selectivity with the Pd-catalyzed dehalogenation reaction can provide many control choices for the selective dehalogenation of the non-aromatic halide substrates with many different functional groups, especially varied halogen atoms. The studies on the reaction mechanism by D2O experiments show that triethylamine is used as not only organic base, but also the hydrogen source of dehalogenation reaction. However, it is difficult to completely remove the possibility of water as a hydrogen source in this reaction.

2013-07-26

國家自然科學(xué)基金項目(20772035)；廣東省高等學(xué)校人才引進(jìn)專項資金項目(粵財教[2011]431號)；廣東省自然科學(xué)基金項目(S2011010001556)

*通訊作者:汪朝陽，教授，Email: wangwangzhaoyang@tom.com.

1000-5463(2013)06-0113-11

O622.4

A

10.6054/j.jscnun.2013.09.014

10.6023/cjoc201306023.

【中文責(zé)編：成文 英文責(zé)編：李海航】