紅景天苷對(duì)非酒精性脂肪性肝炎大鼠肝組織氧化應(yīng)激的抑制作用

戴 寧， 鄒 原， 王慧芳， 戴木根

(大連醫(yī)科大學(xué) 1附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，2消化生理實(shí)驗(yàn)室，遼寧 大連 116011)

紅景天苷對(duì)非酒精性脂肪性肝炎大鼠肝組織氧化應(yīng)激的抑制作用

戴 寧1△， 鄒 原2， 王慧芳1， 戴木根1

(大連醫(yī)科大學(xué)1附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，2消化生理實(shí)驗(yàn)室，遼寧 大連 116011)

目的觀察紅景天苷(salidroside ,SDS)對(duì)大鼠非酒精性脂肪性肝炎(NASH)肝組織氧化應(yīng)激的影響。方法以高脂高膽固醇飲食14周誘導(dǎo)建立大鼠NASH模型，藥物干預(yù)組在造模第8周末時(shí)給予SDS 300 mg·kg-1·d-1體重灌胃連續(xù)6周，在14周末檢測大鼠血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、總膽固醇(TC)和甘油三酯(TG)，以及肝組織TC、TG、丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽(GSH)含量的變化，ELISA檢測8-異前列腺素F2α(8-iso-PGF2α)的水平變化， HE染色觀察肝組織病理學(xué)變化，免疫組化觀察8-羥基脫氧鳥苷酸(8-OHdG)表達(dá)的變化。結(jié)果在14 周末， NASH模型組大鼠肝組織病理學(xué)檢查顯示肝組織呈中重度脂肪變性并同時(shí)伴有炎癥細(xì)胞浸潤；與正常對(duì)照組相比，NASH模型組大鼠血清ALT、AST、TG和TC，以及肝TG、TC和MDA的含量顯著上升，而肝SOD和GSH的含量顯著下降，8-iso-PGF2α的水平顯著上升，免疫組化顯示8-OHdG表達(dá)的陽性細(xì)胞數(shù)顯著增多。與模型組相比，SDS藥物干預(yù)組大鼠ALT、AST、TG、TC、MDA和8-iso-PGF2α的含量均顯著下降，而肝SOD和GSH的含量顯著上升，肝病理學(xué)變化得到顯著改善，8-OHdG表達(dá)的陽性細(xì)胞數(shù)明顯減少。結(jié)論SDS對(duì)高脂高膽固醇飲食誘導(dǎo)的NASH有較好的抑制效果，其機(jī)制可能與SDS的抗氧化作用有關(guān)。

非酒精性脂肪性肝炎； 紅景天苷； 氧化性應(yīng)激； 大鼠

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一種無過量飲酒史，以肝細(xì)胞彌漫性大泡性脂肪變性和脂質(zhì)儲(chǔ)積為主要特征的臨床病理綜合征，是肥胖、Ⅱ型糖尿病、高血壓病、高脂血癥等代謝綜合征在肝臟中的病理表現(xiàn)。NAFLD的病理變化隨肝病的進(jìn)展而表現(xiàn)有單純性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纖維化以及肝硬化、終末期肝衰竭。其中，非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)是NAFLD進(jìn)展為肝纖維化、肝硬化乃至終末期肝病的高危因素，積極探索NASH的防治研究對(duì)改善NAFLD的病程進(jìn)展及預(yù)后具有重要意義。目前，較多的研究均證實(shí)NASH肝組織活性氧(reactive oxygen species,ROS)的產(chǎn)生過多和抗氧化防御系統(tǒng)的失衡產(chǎn)生的氧化應(yīng)激(oxidative stress)在NASH的發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用[1]。紅景天苷(salidroside, SDS) 是青藏高原特有植物紅景天的主要藥效成分。以往的研究表明，紅景天苷具有較強(qiáng)的抗氧化及良好的抗肝損傷作用。為此, 我們以高脂高膽固醇飲食誘導(dǎo)NASH大鼠模型，從清除氧自由基這一角度出發(fā)探討紅景天苷防治NASH的作用機(jī)制。

材 料 和 方 法

1材料

1.1動(dòng)物 清潔級(jí)雄性SD大鼠30只，體質(zhì)量(140±20)g，由大連醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，合格證號(hào)為SCXIC(遼)2008-0002。

1.2實(shí)驗(yàn)用藥 紅景天苷由陜西森弗高科實(shí)業(yè)有限公司提供(純度﹥98%)。每毫升蒸餾水中加入50 mg紅景天苷粉劑配制成混懸液備用。

1.3主要試劑 丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate transaminase，AST)、總膽固醇(total cholesterol,TC)、甘油三酯(triglyceride,TG)和丙二醛(malondialdehyde， MDA)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase， SOD)和谷胱甘肽(glutathione, GSH)測定試劑盒購自南京建成生物工程研究所。大鼠8-異前列腺素F2α(8-isoprotstaglandin F2α,8-iso-PGF2α)ELISA試劑盒購自R&D。鼠抗8-羥基脫氧鳥苷酸(8-hydroxydeoxyguanosine，8-OHdG)為Abcam。鏈霉抗生物素蛋白-過氧化物酶(streptavidin-peroxidase,SP)染色試劑盒和濃縮型二甲基聯(lián)苯胺(diaminobenzidine,DAB)試劑均為福州邁新生物技術(shù)公司產(chǎn)品。

2方法

2.1大鼠NASH模型建立及動(dòng)物分組 30只大鼠正常喂養(yǎng)1周后，隨機(jī)將其分為正常飼料組(n=10)和高脂高膽固醇飼料(87%正常飼料+15%豬油+2%膽固醇)組(n=20)。飼喂8周，將高脂飼料組大鼠再隨機(jī)分為NASH模型組(n=10)和藥物干預(yù)組(n=10)，在繼續(xù)飼喂高脂高膽固醇飼料的同時(shí)，藥物干預(yù)組給予紅景天苷水溶液300 mg·kg-1·d-1灌胃，每天1次，共6周。大鼠分籠飼養(yǎng)于(24±2)℃室溫、明暗各12 h的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)室內(nèi)。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物每3 d稱量體重1次，并根據(jù)體重調(diào)整用藥劑量。在第14周末，大鼠隔夜禁食12 h，3%戊巴比妥鈉麻醉處死所有動(dòng)物，迅速按常規(guī)分離血清，采血后迅速摘取肝臟稱重，-80 ℃ 冷凍保存。測定時(shí)將低溫保存的肝組織標(biāo)本于4 ℃冰箱中解凍, 加10 倍的HEPES 緩沖液勻漿，以3 000 r/ min 離心15 min，-4 ℃保存上清待測。

2.2血清和肝臟生化指標(biāo)的檢測 血清ALT、AST、TG、TC和肝勻漿TG、TC、MDA、SOD、GSH含量的檢測，嚴(yán)格按試劑盒要求規(guī)范操作。

2.3肝8-iso-PGF2α含量的測定 使用雙抗體夾心ELISA法檢測肝組織中8-iso-PGF2α含量，主要試劑包括純化的羊抗兔IgG 抗體包被的微孔板、8-iso-PGF2α標(biāo)準(zhǔn)物、抗血清和膽堿酯酶標(biāo)記的抗原等。定量檢測在酶標(biāo)儀(Bio-Rad)上進(jìn)行，嚴(yán)格按試劑盒要求規(guī)范操作。檢測結(jié)果以每克肝組織8-iso-PGF2α的含量(ng/g) 表示。

2.4病理形態(tài)學(xué)觀察 肝組織10%甲醛固定，常規(guī)制備組織石蠟切片，HE 染色。在200 倍光鏡下根據(jù)NAFLD 活動(dòng)度積分(NAFLD activity score，NAS)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)分，肝細(xì)胞脂肪變?cè)u(píng)分：0 分(肝實(shí)質(zhì)內(nèi)脂變肝細(xì)胞占總細(xì)胞的比例<5%)；1 分(5%～33%)；2 分(34%～66%)；3 分(>66%)。小葉內(nèi)炎癥(200 倍鏡計(jì)數(shù)壞死灶)：0 分(無)；1 分(<2 個(gè))；2 分(2～4 個(gè))；3 分(>4 個(gè))。肝細(xì)胞氣球樣變：0 分(無)；1 分(少見)；2 分(多見)。3項(xiàng)積分之和為NAFLD。NAS>4 分則診斷為NASH，3～4 分為可疑NASH[2]。

2.5肝8-OHdG免疫組織化學(xué)染色 甲醛固定的肝組織進(jìn)行常規(guī)石蠟包埋、切片脫蠟至水， 95 ℃微波15～20 min組織抗原修復(fù)； 3%過氧化氫溶液中室溫孵育5～10 min，阻斷內(nèi)源性過氧化物酶，用PBS沖洗3次，兔血清封閉，加Ⅰ抗anti-8-OHdG(工作濃度1∶100)，4 ℃過夜，PBS沖洗3次，加生物素標(biāo)記的Ⅱ抗，37 ℃孵育15 min，PBS沖洗3次，加SP溶液，37 ℃孵育15 min，PBS沖洗3次， DAB顯色，蘇木素復(fù)染，脫水，透明，封片。以PBS代替Ⅰ抗作陰性對(duì)照。結(jié)果判定：以細(xì)胞核和細(xì)胞漿染成棕黃色為陽性細(xì)胞。采用Image-Pro Plus 5.1專業(yè)圖像分析軟件分析免疫組化染色結(jié)果。所有切片在200倍光鏡下對(duì)免疫組化染色的陽性表達(dá)進(jìn)行定量分析，計(jì)算陽性染色的平均積分吸光度(MIA)。MIA=積分吸光度(IA)/測量區(qū)域面積。上述各組大鼠免疫組化檢測過程均采用盲法進(jìn)行。

3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 13.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行單因素方差分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(mean±SD)表示，組間比較用LSD檢驗(yàn)，以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1紅景天苷對(duì)大鼠血清ALT和AST活性的影響

在第14周末，NASH模型組大鼠反映肝細(xì)胞損傷的ALT和AST顯著高于正常飼料組；與模型組相比，紅景天苷則能顯著降低NASH大鼠升高的ALT和AST,見表1。

2紅景天苷對(duì)大鼠血清和肝臟脂質(zhì)的影響

在第14周末，NASH模型組大鼠血清和肝臟TG和TC的含量顯著高于正常飼料組；與模型組相比，紅景天苷則能顯著降低NASH大鼠升高的TG和TC,見表1、2。

表1 各組大鼠血清ALT、AST、TG和TC含量變化的比較

#P<0.05,##P<0.01vscontrol group；*P<0.05,**P<0.01vsNASH model group.

表2各組大鼠肝臟TG和TC含量變化的比較

Table 2. Effects of SDS (300 mg·kg-1·d-1) on liver levels of TG and TC in NASH rats (mmol/L.Mean±SD.n=10)

GroupTGTCControl1.51±0.090.95±0.12NASHmodel2.43±0.12##1.96±0.07#SDStreatment1.52±0.13**1.01±0.05*

#P<0.05,##P<0.01vscontrol group;*P<0.05,**P<0.01vsNASH model group.

3紅景天苷對(duì)大鼠肝臟氧化和抗氧化狀態(tài)的影響

在第14周末，NASH模型組大鼠肝臟MDA的含量顯著升高， 抗氧化劑SOD和GSH的含量顯著低于正常飼料組；與模型組相比，紅景天苷則能顯著抑制NASH大鼠肝MDA的升高，同時(shí)明顯提高肝SOD和GSH的含量，見表3。

4紅景天苷對(duì)大鼠肝臟8-iso-PGF2α含量的影響

在第14周末，NASH模型組大鼠肝臟8-iso-PGF2α的含量顯著升高；與模型組相比，紅景天苷則能顯著抑制NASH大鼠肝8-iso-PGF2α的升高，見表3。

表3各組大鼠肝臟MDA、SOD、GSH和8-iso-PGF2α含量變化的比較

Table 3. Effects of SDS (300 mg·kg-1·d-1) on liver levels of MDA, SOD, GSH and 8-iso-PGF2αin NASH rats (Mean±SD.n=10)

GroupMDA[μmol/(gprotein)]SOD[103U/(gprotein)]GSH[mg/(gprotein)]8-iso-PGF2α(ng/g)Control0.61±0.22101.51±2.5813.15±2.6576.61±29.21NASHmodel1.71±0.23##46.42±9.31##6.48±1.25##197.51±98.66#SDStreatment0.67±0.18**97.21±3.52**12.23±1.32**90.76±74.52*

#P<0.05,##P<0.01vscontrol group;*P<0.05,**P<0.01vsNASH model group.

5紅景天苷對(duì)大鼠肝組織病理學(xué)變化的影響

光鏡下HE染色顯示，在第14周末， NASH模型組大鼠肝臟呈現(xiàn)中、重度肝細(xì)胞脂肪變性，同時(shí)伴有小葉內(nèi)炎癥細(xì)胞浸潤及點(diǎn)狀壞死，但未見明顯的肝纖維化改變；而紅景天苷則能顯著逆轉(zhuǎn)NASH肝病理學(xué)的改變，光鏡下可見有少量的脂滴，浸潤的炎癥細(xì)胞消失，見圖1。NASH模型組大鼠NAS明顯高于正常組，與模型組比，紅景天苷組NAS顯著降低，見表4。

6紅景天苷對(duì)大鼠肝組織8-OHdG免疫組化的影響

正常飼料組大鼠肝組織偶見散在微弱的8-OHdG 陽性表達(dá)細(xì)胞，NASH模型組大鼠肝組織可見大量的8-OHdG陽性表達(dá)細(xì)胞，胞核胞漿均有表達(dá)，而紅景天苷組8-OHdG陽性表達(dá)細(xì)胞數(shù)顯著減少，見圖2。NASH模型組大鼠MOD值顯著高于正常組，與模型組比，紅景天苷組MOD值顯著降低，見表4。

Figure 1. Pathological changes in rat hepatic tissues from different groups (HE staining, ×200).A:control;B:NASH model;C:SDS (300 mg·kg-1·d-1) treatment.

圖1各組大鼠肝臟組織病理學(xué)變化

Figure 2. Expression of 8-OHdG in rat hepatic tissues from different groups (immunohistochemical staining,×200).A:control;B:NASH model;C:SDS (300 mg·kg-1·d-1) treatment.

圖2各組大鼠肝臟組織8-OHdG表達(dá)的變化

表4各組大鼠肝組織病理NAS和8-OHdG免疫組化MOD變化的比較

Table 4. Effects of SDS (300 mg·kg-1·d-1) on liver tissue NAFLD activity score (NAS) and 8-OHdG immunohistochemical mean integral absorbance (MIA) in NASH rats (Mean±SD.n=10)

GroupNASMIAControl0.00±0.000.175±0.036NASHmodel5.75±0.61##0.315±0.743#SDStreatment1.09±0.27**0.201±0.315*

#P<0.05,##P<0.01vscontrol group;*P<0.05,**P<0.01vsNASH model group.

討 論

本研究中，我們通過高脂高膽固醇飲食持續(xù)喂養(yǎng)SD大鼠14 周，成功建立了NASH大鼠模型。NASH大鼠血清ALT、AST、TG、TC及肝臟TG、TC的含量均顯著升高，病理顯示肝臟組織出現(xiàn)中重度彌漫性肝細(xì)胞脂肪變性，伴有炎癥細(xì)胞浸潤和壞死等特征，符合NASH的病理學(xué)改變[2]。

目前，NASH的發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚。大量研究認(rèn)為，NASH的發(fā)病過程經(jīng)歷“二次打擊”。其中，各種因素引起的肝細(xì)胞脂肪積聚和脂肪變性作為“初次打擊”，而脂肪肝的形成則降低了肝細(xì)胞的解毒功能，使肝細(xì)胞對(duì)額外打擊(如活性氧自由基等)的敏感性上升，更易產(chǎn)生嚴(yán)重的肝組織損傷；第二次打擊則以氧化應(yīng)激/脂質(zhì)過氧化損傷為中心，高脂高膽固醇飲食可使NASH肝組織的氧化應(yīng)激增強(qiáng)，導(dǎo)致單純性脂肪肝進(jìn)一步發(fā)展為脂肪性肝炎、肝纖維化甚至肝硬化,而抑制NASH的氧化應(yīng)激，則能有效防治NASH及其肝纖維化的發(fā)生發(fā)展[3]。肝細(xì)胞含有豐富的線粒體，NAFLD時(shí)，肝細(xì)胞線粒體的形態(tài)、功能均發(fā)生了變化，是肝組織ROS的重要來源[4]。其次，NASH時(shí)肝細(xì)胞色素P450 2E1的表達(dá)上調(diào)則是ROS的另一重要來源[5]。過多的ROS攻擊生物膜而發(fā)生脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，使其主要產(chǎn)物MDA的含量增加；同時(shí)耗竭SOD、GSH等肝細(xì)胞內(nèi)重要的抗氧化酶，促使氧化物與抗氧化物之間的動(dòng)態(tài)平衡失調(diào)，出現(xiàn)氧化應(yīng)激，氧應(yīng)激可進(jìn)一步刺激肝星狀細(xì)胞分泌細(xì)胞外基質(zhì)而導(dǎo)致肝纖維化的發(fā)生[6]。8-iso-PGF2α是細(xì)胞膜上花生四烯酸發(fā)生脂質(zhì)過氧化作用后的產(chǎn)物。由于這一過程不需要酶催化, 在體內(nèi)含量非常穩(wěn)定, 故被認(rèn)為是判斷活體內(nèi)自由基氧化強(qiáng)度和臨床上作為評(píng)價(jià)抗氧化劑療效的最理想的生化指標(biāo)。8-iso-PGF2α的增多, 可使細(xì)胞的完整性受到破壞、膜的流動(dòng)性發(fā)生改變, 從而導(dǎo)致細(xì)胞的結(jié)構(gòu)、功能受損, 甚至導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。臨床研究表明，NASH患者尿8-iso-PGF2α的含量顯著增多，并與肝組織炎癥和線粒體異常呈現(xiàn)顯著的相關(guān)性[7]。8-OHdG是細(xì)胞DNA氧化損傷的標(biāo)志，過多的ROS攻擊DNA，導(dǎo)致DNA鏈斷裂、堿基修飾等氧化性DNA損傷，形成DNA加合物8-OHdG。8-OHdG累積最終引起細(xì)胞基因突變和癌發(fā)生，是原發(fā)性肝癌發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[8]。NASH患者肝組織8-OHdG的表達(dá)顯著高于單純性脂肪肝[9]?？寡趸瘎┮种?-OHdG的表達(dá)上調(diào)能有效治療NASH及伴隨的肝臟腫瘤的發(fā)生[10]。

我們的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，紅景天苷能顯著降低高脂高膽固醇飲食誘導(dǎo)的NASH大鼠升高的血清ALT、AST、TG、TC及肝臟TG、TC的含量，有效逆轉(zhuǎn)NASH的肝臟脂肪變性和炎癥改變，同時(shí)能顯著降低NASH肝組織的ROS,抑制8-iso-PGF2α的上升,拮抗肝細(xì)胞DNA的氧化損傷，并提高肝組織抗氧化酶的含量，表明紅景天苷對(duì)NASH大鼠良好的防治作用可能與其較強(qiáng)的抗氧化作用有關(guān)。

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Inhibitoryeffectofsalidrosideonliveroxidativestressinratswithnon-alcoholicsteatohepatitis

DAI Ning1, ZOU Yuan2, WANG Hui-fang1, DAI Mu-gen1

(1DepartmentofGastroenterology,theFirstAffiliatedHospital,2LaboratoryofDigestivePhysiology,DalianMedicalUniversity,Dalian116011,China.E-mail:dainingdn@163.com)

AIM: To explore the effects of salidroside (SDS) on the oxidative stress in liver tissues from rats with non-alcoholic steatohepatitis (NASH).METHODSThe experimental animal model of NASH was established in SD rats fed on high-fat and high-cholesterol diet (HFHCD) for 14 weeks. SDS (300 mg·kg-1·d-1) was administered via gavage daily from the 8th week after HFHCD feeding. At the end of the 14th week, serum samples were taken for detection of alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST), triglyceride (TG) and total cholesterol (TC). Liver tissues were taken for TG, TC, malondialdehyde (MDA), superoxide dismutase (SOD) and glutathione (GSH) detection. The content of 8-isoprostaglandin F2α(8-iso-PGF2α) in liver tissues was determined by ELISA. The liver histopathological changes were observed under microscope with HE staining. The expression of 8-hydroxydeoxyguanosine (8-OHdG) in liver tissues was determined by immunohistochemical staining.RESULTSAt the end of the 14th week, ALT, AST, TG and TC in serum, and TG, TC, MDA and 8-iso-PGF2αin liver homogenate in NASH model group were significantly increased compared with control group, while SOD and GSH in liver tissues were significantly decreased. The liver expression of 8-OHdG in NASH model group was higher than that in control group. Compared with NASH model group, SDS significantly inhibited the elevation of serum ALT, AST, TG and TC, and liver TG, TC, MDA and 8-iso-PGF2α, but increased the levels of SOD and GSH in liver tissues. Meanwhile, the liver histopathological score and 8-OHdG expression were decreased in SDS treatment group.CONCLUSIONSalidroside can effectively inhibit steatohepatitis induced by HFHCD, and its antioxidant effect may be one of the mechanisms.

Non-alcoholic steatohepatitis; Salidroside; Oxidative stress; Rats

R575.5

A

1000- 4718(2013)09- 1704- 05

2013- 04- 23

2013- 07- 11

△通訊作者 Tel:0411-83635963-2173; E-mail: dainingdn@163.com

10.3969/j.issn.1000- 4718.2013.09.030