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    胰源性糖尿病的治療進展

    2013-10-19 03:04:49鄧尚新汪泳賈紅梅張方信
    中華胰腺病雜志 2013年3期
    關(guān)鍵詞:外分泌類似物胰腺癌

    鄧尚新 汪泳 賈紅梅 張方信

    ·綜述與講座·

    胰源性糖尿病的治療進展

    鄧尚新 汪泳 賈紅梅 張方信

    胰源性糖尿病是指既往無糖尿病史,由于胰腺良惡性疾病引起血糖升高、糖耐量降低的一種特殊類型糖尿病(T3cDM)。研究發(fā)現(xiàn),75% T3cDM系由慢性胰腺炎(chronic pancreatitis, CP)引起,而各國T3cDM的總體發(fā)病率呈增加趨勢[1]。眾所周知,CP和新發(fā)糖尿病(new onset diabetes)是胰腺癌發(fā)生、發(fā)展的兩個重要因素[2]。由此可推測T3cDM應(yīng)是早期防治胰腺癌的重點對象[3]。本研究主要針對CP導(dǎo)致的T3cDM血糖控制、減少并發(fā)癥和癌癥發(fā)生3方面進行治療證據(jù)檢索,并文獻綜述如下。

    一、T3cDM的診斷標準

    正確診斷是展開治療的前提。雖然美國糖尿病協(xié)會(ADA)[4]和中華醫(yī)學(xué)會糖尿病分會(CDS)[5]均將胰源性糖尿病歸類為第三類糖尿病的亞型(T3cDM),但其診斷標準與1型(T1DM)和2型(T2DM)糖尿病一致,即出現(xiàn)糖尿病癥狀(“三多一少”癥狀)加上隨機血糖≥11.1 mmol/L,或空腹血糖>7.0 mmol/L,或口服葡萄糖耐量試驗餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L。

    T3cDM以CP引起者居多(約占75%),其他導(dǎo)致其發(fā)生的胰腺外分泌病變包括創(chuàng)傷、感染、胰腺切除、胰腺腫瘤等。由于CP本身起病隱匿,且慢性腹痛、胰腺外分泌不全所致的脂肪瀉和吸收不良等癥狀常缺乏特異性,因此早期診斷CP已較為困難,其所導(dǎo)致的T3cDM早期診斷則更為困難。此外T1DM和T2DM可出現(xiàn)胰腺分泌功能不全的現(xiàn)象[6],與在胰腺外分泌病變基礎(chǔ)上引起的T3cDM有著截然不同的因果關(guān)系,但當臨床上CP無法早期診斷時,常使二者的因果關(guān)系無法確定,致使后期治療帶來不少麻煩[7]。在診斷CP后建立患者隨訪數(shù)據(jù)庫是早期發(fā)現(xiàn)T3cDM的重要辦法,國內(nèi)大規(guī)模的CP隨訪數(shù)據(jù)提示,21.6%的CP患者可在隨訪中獲得T3cDM診斷的線索[8]。

    二、T3cDM治療目標

    CP的治療以控制疼痛、糖尿病和脂肪瀉為主。而發(fā)生T3cDM時,其治療目的則更為具體,即控制高血糖癥狀、避免并發(fā)癥和減少胰腺腫瘤發(fā)生[3]。血糖控制是使糖化血紅蛋白(HbA1c)水平盡可能接近于正常,但須避免威脅生命的低血糖狀態(tài)。與T1DM和T2DM一致,ADA建議T3cDM的HbA1c水平應(yīng)小于7%[9-10],但由于T3cDM患者的治療依從性、酗酒(CP的重要誘因)、不規(guī)則飲食及吸收不良(CP本身的并發(fā)癥)等問題的影響,該治療目標常難以達到。此外T3cDM與T1DM和T2DM不同,血糖脆性是其明顯特點[11],且醫(yī)護人員及患者低血糖的防護意識較低,因此控制血糖的治療需個體化進行,寧可保持相對高血糖狀態(tài)[12-13]。

    三、T3cDM治療方法與利弊

    目前國內(nèi)外尚無T3cDM的治療指南,通過對國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫的檢索,可獲以下治療證據(jù)和建議(表1)。T3cDM治療方法可分為營養(yǎng)控制和血糖治療。

    1.營養(yǎng)控制:每日碳水化合物和能量攝入需依據(jù)患者體重和活動量決定。采取少量多餐的方式進食,每日至少進食6餐,飲食中需富含纖維素,減少脂肪、飽和脂肪酸、植物油攝入。由于CP的外分泌功能受損,營養(yǎng)吸收不良,限制能量攝入需采取謹慎的態(tài)度。輔以胰酶替代治療可減少代謝的不穩(wěn)定性,戒酒可增進胰腺內(nèi)分泌功能,有助于血糖控制治療。

    2.血糖藥物控制:T3cDM藥物治療借鑒于T1DM和T2DM。與T2DM相似,包括胰島素促分泌劑(磺脲類和格列奈類)、胰島素增敏劑(格列酮類和雙胍類)、影響糖吸收的藥物(α糖苷酶抑制劑)和胰島素的治療[1]。有關(guān)如何選擇藥物方面,目前尚無統(tǒng)一共識和標準。部分研究認為[12,14,19],大部分T3cDM可通過飲食、生活相關(guān)控制及口服降糖藥物獲得良好的血糖控制??诜堤撬幬镏饕\用對象是輕型、早期病程和一般狀態(tài)良好的T3cDM患者[9]。然而胰島素增敏劑和碳水化合物吸收抑制劑應(yīng)避免在T3cDM患者應(yīng)用[14,23],因為T3cDM的發(fā)病機制是胰島素分泌缺乏為基礎(chǔ),同時并存明顯的消化不良。磺脲類促胰島素分泌藥物也不推薦用于T3cDM患者[14,21,23],因為它可促進胰島β細胞的過早耗竭。也有研究認為,由于二甲雙胍價格便宜、低血糖發(fā)生率低、降低胰島素在糖代謝中的作用和特殊抗腫瘤作用,應(yīng)作為T3cDM的一線治療藥物,即便后期需胰島素輔助控制血糖時,二甲雙胍仍可繼續(xù)服用[1]。國內(nèi)研究者則進一步提出[13],因CP中酒精嗜好者居多,所以T3cDM患者盡量不選用雙胍類藥物,以減少乳酸酸中毒的危險。

    3.胰島素應(yīng)用:針對控制飲食而無法穩(wěn)定血糖的患者,胰島素注射仍是治療的首選[9,13,23]。方法是胰島素的多重應(yīng)用,即短效胰島素每天3次和中效胰島素睡前注射。睡前胰島素用量通常比T1DM少得多,而每天兩次的長效胰島素注射方法并不推薦使用。需要指出的是,鑒于T3cDM患者血糖具有明顯的脆性,胰島素強化需相對保守,使血糖控制于偏高的水平。

    強化胰島素的對象是以依從性良好的患者為主,并需經(jīng)常監(jiān)測血糖。Cui等[1]建議采取以“改變生活方式+二甲雙胍+胰酶替代”為基礎(chǔ)的遞增式T3cDM治療方案,若基礎(chǔ)治療后HbA1c>7%,則逐步選用遞增方案(表2)。

    表1 治療證據(jù)檢索結(jié)果

    表2 T3cDM遞增治療方案

    注:基礎(chǔ)方案治療后仍HbA1c>7%,逐步選用1至4方案治療

    4.探索中的治療方法:T3cDM的脆性血糖特點促發(fā)了新型控制方案的產(chǎn)生。胰高血糖素樣肽1(glucagon-like peptide 1,GLP-1)被視為新的T3cDM治療方法。部分研究認為其可增加胰島素分泌,降低胰高血糖素,但卻不引起低血糖癥狀[17-18]。有學(xué)者提出,此類藥物除能夠良好地控制血糖外,還能夠減輕患者的體重,甚至在一定程度上改善胰島β細胞的功能[25]。但是內(nèi)源性GLP-1易被體內(nèi)二肽基肽酶4(DPP-4)分解的缺點,限制了其作用時間,不適于直接用于臨床。因此,目前以GLP-1為主改善血糖控制的方法包括外源性模擬GLP-1作用及延長內(nèi)源性GLP-1活性的藥物。

    有研究認為[26],人GLP-1類似物在T2DM患者早期應(yīng)用可有效控制血糖,同時保護β細胞、減低體重,并降低肥胖患者糖尿病前期的患病率,帶來多重獲益,同時避免了內(nèi)源性GLP-1易被體內(nèi)二肽基肽酶4(DPP-4)分解的缺點。DPP-4抑制劑可選擇性抑制DPP-4的活性,減少內(nèi)源性GLP-1的降解,可作為治療T2DM的一類新型藥物[27]。然而,有實驗研究提示[28],GLP-1和其類似物(exendin-4)有促進胰腺腫瘤或癌前病變發(fā)展的作用。GLP-1及其類似物能增加胰十二指腸同源轉(zhuǎn)錄因子-1(PDX-1)的表達,而PDX-1卻是一個標準的致癌基因[29]。因此,GLP-1及其類似物可能具有致癌作用。Elashoff等[30]報道,與其他控糖藥物治療相比,GLP-1及其類似物可增加20%~30%胰腺癌的發(fā)病率。據(jù)此,T3cDM患者從GLP-1、GLP-1類似物或DPP-4抑制劑獲取的利益多寡目前尚無定論。此外也有學(xué)者認為,胰多肽(pancreatic polypeptide)注射可增強胰島素的敏感性,降低T3cDM的胰島素需要量,輔助T3cDM的治療[31]。

    四、T3cDM癌變防范

    CP有較高的癌變概率,而新發(fā)糖尿病則可能是胰腺癌發(fā)生的預(yù)警信號或早期癥狀之一[32]。目前有關(guān)T3cDM癌變預(yù)防尚無研究共識。但最近的流行病學(xué)研究仍提示,胰島素和胰島素促分泌的治療可增加胰腺腫瘤發(fā)生的風險[33]。部分學(xué)者認為[1,34],二甲雙胍可降低這種癌變的可能。相關(guān)抗癌機制是與其激活肝激酶B1-腺苷酸磷酸蛋白激酶信號通路有關(guān)[35]。因此有學(xué)者建議[1],在達成T3cDM治療共識之前,二甲雙胍應(yīng)作為T3cDM高血糖的一線治療藥物,即便后期需疊加胰島素輔助控制血糖。

    五、總結(jié)

    T3cDM是在胰腺外分泌功能受損的基礎(chǔ)上發(fā)生,與T1DM和T2DM有著不同的發(fā)病因果關(guān)系。臨床醫(yī)師在碰到疑似T3cDM患者或是新發(fā)糖尿病患者時,需格外小心甄別病因,恰當治療。T3cDM具有明顯的血糖脆性,正常計量的控糖治療也易導(dǎo)致患者低血糖狀態(tài)的發(fā)生;此外T3cDM治療不僅局限于血糖和并發(fā)癥控制,更為重要的是減少腫瘤發(fā)生的概率,及早診治致死率非常高的胰腺腫瘤的發(fā)生。

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    2012-05-29)

    (本文編輯:呂芳萍)

    10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2013.03.019

    700533 蘭州,蘭州軍區(qū)蘭州軍區(qū)總醫(yī)院消化內(nèi)科

    張方信,Email:md_zhangfx@163.com

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