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    沙利度胺治療裸鼠胰腺癌皮下移植瘤的療效觀察

    2013-10-19 03:04:44喬振國沈佳慶王超葉建新許春芳
    中華胰腺病雜志 2013年3期
    關鍵詞:抑瘤率沙利度胺胰腺癌

    喬振國 沈佳慶 王超 葉建新 許春芳

    ·短篇論著·

    沙利度胺治療裸鼠胰腺癌皮下移植瘤的療效觀察

    喬振國 沈佳慶 王超 葉建新 許春芳

    胰腺癌目前高居癌癥死因的第4位[1],診斷后中位生存期不到6個月,1年存活率約為12%,5年存活率<5%[2]。胰腺癌確診時多屬晚期,已失去手術機會,因此,針對胰腺癌的藥物研究是目前的熱點之一。沙利度胺(thalidomide,THD) 又名反應停,是谷氨酸的衍生物,具有抗實體腫瘤作用。體外實驗研究證實[3],沙利度胺可以抑制胰腺癌SW1990細胞的增殖,促進其凋亡。本研究采用腹腔內注射沙利度胺的方法治療人胰腺癌SW1990細胞的裸鼠移植瘤,觀察其對腫瘤生長及其對血管形成的作用,探討其機制。

    一、材料與方法

    1.裸鼠胰腺癌移植瘤模型的建立及分組:Balb/c小鼠20只,4~5周齡,體重16~18 g,由上海斯萊克實驗動物有限責任公司提供。人胰腺癌SWl990細胞株由蘇州大學附屬第一醫(yī)院血液研究所友情饋贈。取對數(shù)生長期的SW1990細胞,調整密度至1×107/ml。取0.2 ml細胞懸液注射于裸鼠的左前肢腋窩皮下,成瘤后按數(shù)字表法隨機分成對照組、沙利度胺組(THD組)、吉西他濱組(GEM組)和聯(lián)合(THD+GEM)組。THD組腹腔內注射THD 200 mg·kg-1·d-1,GEM組腹腔內注射GEM 50 mg·kg-1·d-1,聯(lián)合組腹腔內同時注射THD及GEM,對照組腹腔內注射等容積生理鹽水,均為每周3次,連續(xù)3周。種植后第4周頸椎脫位法處死荷瘤裸鼠,用游標卡尺測量腫瘤的長徑(a)和短徑(b),計算腫瘤體積(V),V=a×b2/2。并稱移植瘤重,計算抑瘤率。抑瘤率=(對照組瘤重-實驗組瘤重)/對照組瘤重×100%。

    2.VEGF mRNA檢測:使用Trizol提取移植瘤組織總RNA,分光光度儀檢測RNA純度后采用RT-PCR法檢測VEGF mRNA表達。VEGF序列上游為5′-GGACAGACAGACAGACACCG-3′,下游為5′-GCACCCAAGACAGCAGAAAG-3′,擴增片段560 bp;內參β-actin上游為5′-AGCGAGCATCCCCCAAAGTT-3′,下游為5′-GGGCACGAAGGCTCATCATT-3′,擴增片段285 bp。PCR產物經(jīng)瓊脂糖凝膠電泳分離,攝片、掃描,以VEGF條帶與內參條帶灰度比值表示mRNA表達量。實驗重復3次。

    3.VEGF蛋白檢測:取新鮮瘤組織,加入RIPA液提取組織總蛋白質,常規(guī)行蛋白質印跡法,以β-actin作為內參。鼠抗人VEGF抗體1∶200 稀釋,最后ECL發(fā)光,暗盒曝光、顯影和定影,用明基5000掃描儀掃描。以VEGF條帶與內參條帶灰度比值表示蛋白表達量。

    4.移植瘤微血管密度(MVD)測定:采用免疫組化法檢測,以CD34單抗為一抗,血管上皮被染成棕色,計數(shù)5個視野下的血管數(shù),取均值。

    二、結果

    1.移植瘤體積、重量及抑瘤率:對照組、THD組、GEM組、聯(lián)合組移植瘤體積分別為(1.256±0.128)、(0.898±0.142)、(0.720±0.124)、(0.442±0.117)cm3;抑瘤率分別為(28.3±3.2)%、(38.8±4.2)%、(63.7±6.0)%;瘤重分別為(1.412±0.138)、(1.013±0.096)、(0.864±0.112)、(0.512±0.091)g。THD組及GEM組瘤體積均較對照組減小,瘤重均較對照組降低(P值均<0.05),聯(lián)合組瘤體積及瘤重均較THD組及GEM組顯著下降(P值均<0.05)。

    2.移植瘤組織VEGF表達:對照組、THD組、GEM組、聯(lián)合組移植瘤組織VEGF mRNA表達量分別為0.89±0.09、0.69±0.08、0.60±0.06、0.34±0.06;VEGF蛋白表達量分別為0.85±0.07、0.65±0.04、0.48±0.06、0.22±0.06。THD組及GEM組瘤組織的表達量均較對照組下降(P值均<0.05),聯(lián)合組瘤組織的表達又均較THD組及GEM組下降(P值均<0.05,圖1、圖2)。

    圖1對照組(a)、THD組(b)、GEM組(c)、聯(lián)合組(d)移植瘤組織VEGF mRNA表達

    圖2對照組(a)、THD組(b)、GEM組(c)、聯(lián)合組(d)移植瘤組織VEGF蛋白表達

    3.移植瘤組織的MVD:對照組、THD組、GEM組、聯(lián)合組移植瘤組織MVD分別為(22.11±3.07)、(15.65±2.54)、(16.97±2.26)、(11.04±2.44)個,THD組及GEM組瘤組織MVD均較對照組減少(P值均<0.05),聯(lián)合組瘤組織MVD又較THD組及GEM組減少(P值均<0.05,圖3)。

    圖3對照組(a)、THD組(b)、GEM組(c)、聯(lián)合組(d)移植瘤組織的CD34表達(免疫組化 ×400)

    討論實體腫瘤的生長及侵襲、轉移有賴于血管的生成[4]。在諸多腫瘤血管生成因子中,VEGF是目前所知的作用最強的因子之一[5]。VEGF能促使內皮細胞分裂增殖,是具有高特異性的血管內皮細胞有絲分裂素,直接參與誘導腫瘤血管生成[6],并在腫瘤血管生成的各個環(huán)節(jié)均有重要作用。而MVD與VEGF之間存在一定的關聯(lián)性,被認為是判斷腫瘤發(fā)展與轉移能力的指標,是影響患者生存的獨立預后因素[7]。因此,通過抑制腫瘤血管生成過程的任何環(huán)節(jié)將能阻斷腫瘤血供,從而抑制腫瘤組織的發(fā)展、擴散和轉移。

    Jazieh等[12]應用THD聯(lián)合吉西他濱處理非小細胞肺癌,發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥不僅能提高療效,且使用THD可減少吉西他濱的劑量以減輕不良反應。本結果發(fā)現(xiàn),THD能抑制裸鼠胰腺癌皮下移植瘤的生長,并使VEGF表達及MVD減少,這與文獻結果相類似。本結果還發(fā)現(xiàn),THD與吉西他濱的聯(lián)合應用能更顯著地抑制VEGF及MVD。因此,THD在實體腫瘤的治療方面有一定應用前景,為胰腺癌的治療研究指出了新的方向。但THD對各種腫瘤的療效并不一致[13],其抗腫瘤機制、抗瘤范圍及應用條件等尚待進一步研究,其不良反應有待克服。

    [1] Jemal A,Siegel R,Ward E,et al.Cancer statistics,2007.CA Cancer J Clin,2007,57:43-66.

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    [6] Coultas L,Chawengsaksophak K, Rossant J, et al. Endothelial cells and VEGF in vascular development.Nature,2005, 438, 937-945.

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    2012-12-05)

    (本文編輯:呂芳萍)

    10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2013.03.017

    215006 蘇州,蘇州大學附屬第一醫(yī)院消化內科

    許春芳,Email:xcf601@163.com

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