38例銀杏達(dá)莫注射液不良反應(yīng)報(bào)告分析

張敏紅

浙江省臺(tái)州市椒江區(qū)食品藥品監(jiān)督管理局，浙江臺(tái)州 318000

銀杏達(dá)莫注射液是由銀杏總黃酮與雙嘧達(dá)莫組成的復(fù)方制劑，該藥具有擴(kuò)張冠脈血管、腦血管、降低血液黏稠度、抑制血小板和紅細(xì)胞的高聚集性、清除自由基和抗脂質(zhì)過(guò)氧化、加快神經(jīng)功能缺損的恢復(fù)、保護(hù)受損的血管內(nèi)皮細(xì)胞、減少心肌耗氧量、對(duì)心肌缺血缺氧具明顯的防治作用等功效[1]，臨床廣泛用于治療心腦梗死及外周循環(huán)障礙性疾病，如腦梗死、心絞痛、糖尿病周?chē)窠?jīng)病變、椎-基底動(dòng)脈供血不足、原發(fā)性腎病綜合征、突發(fā)性耳聾等疾病[2]。隨著其用量的增多，不良反應(yīng)發(fā)生率也隨之增加。本文對(duì)近2年轄區(qū)內(nèi)該制劑發(fā)生的不良反應(yīng)報(bào)告進(jìn)行回顧性分析，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

收集臺(tái)州市椒江區(qū)不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心2010年7月～2012年4月不良反應(yīng)報(bào)告，共發(fā)生銀杏達(dá)莫注射液不良反應(yīng)38例，通過(guò)對(duì)報(bào)表中患者年齡分布、新的嚴(yán)重的比例、原患疾病、過(guò)敏史、聯(lián)合用藥、不良反應(yīng)累及器官及臨床表現(xiàn)等信息的統(tǒng)計(jì)，探究其發(fā)生規(guī)律及特點(diǎn)。

2 結(jié)果

2.1 性別、年齡分布

38例患者中，男20例，女18例，年齡最大者84歲，最小29歲，其中50歲以上患者占65.8%。見(jiàn)表1。

表1 患者不同年齡段的分布

2.2 用藥原因、用藥劑量及過(guò)敏史

多數(shù)患者遵照其適應(yīng)證應(yīng)用銀杏達(dá)莫注射液，其中原患疾病以腰椎間盤(pán)突出癥和腦梗死、腦血栓居多，共23例（60.5%），見(jiàn)表2。38例患者的銀杏達(dá)莫用量均在說(shuō)明書(shū)推薦劑量范圍內(nèi)（一次10～25 mL）。3例患者有既往不良反應(yīng)史，25例無(wú)既往不良反應(yīng)史，10例不良反應(yīng)史不詳。

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間

銀杏達(dá)莫注射液致不良反應(yīng)的發(fā)生時(shí)間多發(fā)生在用藥后10～30 min內(nèi)，其中發(fā)生在用藥后1 min以?xún)?nèi)的有2例（最短半分鐘），5～10 min 的有 12 例，11～30 min 的有 20例，30 min以上有4例。見(jiàn)表3。

2.4 給藥方式

38例患者均采用靜脈滴注方式給藥，輸液均采用5%葡萄糖注射液或生理鹽水稀釋。有21例單用，15例聯(lián)合使用一種藥物，2例聯(lián)合使用二種藥物。

2.5 不良反應(yīng)患者臨床表現(xiàn)

38例不良反應(yīng)表現(xiàn)涉及多個(gè)器官或系統(tǒng)，主要有皮膚及其附件損害、呼吸系統(tǒng)損害、神經(jīng)系統(tǒng)損害、消化系統(tǒng)損害和全身性損害等，表現(xiàn)為瘙癢、皮疹、蕁麻疹、憋氣、咽喉水腫、頭暈頭痛、惡心嘔吐、寒戰(zhàn)發(fā)熱、多汗、過(guò)敏性休克等癥狀。見(jiàn)表4。

表2 銀杏達(dá)莫注射液致不良反應(yīng)患者用藥原因

表3 發(fā)生不良反應(yīng)的用藥時(shí)間

表4 不良反應(yīng)患者臨床表現(xiàn)

2.6 新的、嚴(yán)重的不良反應(yīng)比例及其臨床表現(xiàn)

38例不良反應(yīng)中，新的、嚴(yán)重的有23例（60.5%），其中新的一般的有16例（42.1%），主要臨床表現(xiàn)為面部水腫、咽水腫、眶周水腫、多汗、灼熱感、局部麻木、視力模糊、憋氣、咳嗽等，嚴(yán)重的和新的嚴(yán)重的共有7例（18.4%），主要臨床表現(xiàn)為憋氣、頭痛、寒戰(zhàn)、高熱、心悸、過(guò)敏性休克，其中最嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)為過(guò)敏性休克。7例嚴(yán)重不良反應(yīng)的患者年齡段：6例為大于50歲，1例為45歲。

3 討論

3.1 嚴(yán)重不良反應(yīng)與患者年齡

銀杏達(dá)莫注射液致嚴(yán)重不良反應(yīng)的病例主要集中在50歲以上的老年人（85.7%），可能與該制劑的適應(yīng)證為心腦血管及血栓栓塞性疾病有關(guān)。另外，老年人隨著年齡增加，機(jī)體生理功能逐漸減退，如血漿蛋白含量下降、肝血流量減少、藥酶活性降低、腦細(xì)胞數(shù)減少、神經(jīng)系統(tǒng)功能減退等，加上老年人由于多種疾病原因，使藥物在機(jī)體的體內(nèi)過(guò)程相對(duì)復(fù)雜，從而對(duì)藥物的反應(yīng)與成年人有顯著差異，增加了老年患者發(fā)生嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，因此在藥物的應(yīng)用上應(yīng)考慮老年患者的綜合因素，尤其對(duì)于過(guò)敏體質(zhì)的老年患者。銀杏達(dá)莫注射液為中藥銀杏葉的提取物與雙嘧達(dá)莫組成的復(fù)方制劑，由于中藥注射劑成分復(fù)雜，一些雜質(zhì)成分如蛋白質(zhì)、鞣質(zhì)、萜類(lèi)及中藥輔料或添加劑成分等均易導(dǎo)致機(jī)體過(guò)敏和其他不良反應(yīng)，因此，對(duì)于過(guò)敏體質(zhì)患者仍應(yīng)謹(jǐn)慎使用。

3.2 不良反應(yīng)與用藥時(shí)間

銀杏達(dá)莫注射液出現(xiàn)不良反應(yīng)的時(shí)間均在輸液過(guò)程中，在1～30 min內(nèi)發(fā)生不良反應(yīng)的占89.5%，其中7例嚴(yán)重不良反應(yīng)均為速發(fā)型，其中過(guò)敏性休克1例發(fā)生時(shí)間為輸入銀杏達(dá)莫約半分鐘。說(shuō)明其不良反應(yīng)與用藥時(shí)間呈現(xiàn)一定的相關(guān)性，提示臨床醫(yī)護(hù)人員在使用該藥時(shí)應(yīng)關(guān)注用藥初期患者的情況，發(fā)現(xiàn)異常情況及時(shí)處理，以防不良反應(yīng)的加重或意外情況發(fā)生。

3.3 不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)

銀杏達(dá)莫注射液所致不良反應(yīng)可累及機(jī)體多個(gè)器官或系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)也復(fù)雜多樣，其中以皮膚及附件損害為最高，臨床主要癥狀為皮疹、瘙癢，屬于藥物變態(tài)反應(yīng)，臨床上比較常見(jiàn)，易于觀察，故上報(bào)較多。這類(lèi)反應(yīng)除了與患者過(guò)敏體質(zhì)有關(guān)外，往往與中藥的純度及賦形劑等有關(guān)。呼吸系統(tǒng)損害主要臨床表現(xiàn)為憋氣、咳嗽等，由于說(shuō)明書(shū)上未收載，提示臨床使用時(shí)應(yīng)加以注意。在38例不良反應(yīng)中，新的一般的和新的嚴(yán)重的不良反應(yīng)共有21例，占55.3%，其中有1例新的嚴(yán)重的致過(guò)敏性休克。查詢(xún)銀杏達(dá)莫說(shuō)明書(shū)，只載明其不良反應(yīng)為：偶有惡心、嘔吐、頭暈、皮膚過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生，罕見(jiàn)心絞痛加重。提示銀杏達(dá)莫注射液生產(chǎn)廠家應(yīng)多方收集該藥不良反應(yīng)相關(guān)信息并加以分析，必要時(shí)及時(shí)修改說(shuō)明書(shū)。

3.4 不良反應(yīng)發(fā)生機(jī)制分析

皮膚及其附件損害如皮疹、瘙癢等多為變態(tài)反應(yīng)，其可能發(fā)生機(jī)制為：該注射液所含復(fù)雜成分如蛋白質(zhì)和生物大分子物質(zhì)可能同時(shí)具有免疫原性和反應(yīng)原性，屬于完全抗原，可刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生免疫應(yīng)答反應(yīng)，使機(jī)體產(chǎn)生抗體或過(guò)敏淋巴細(xì)胞，導(dǎo)致變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生，一些小分子物質(zhì)可作為半抗原與蛋白質(zhì)結(jié)合成全抗原也可引起過(guò)敏反應(yīng)，另外制劑中的添加劑以及在制備過(guò)程中藥物本身氧化、分解或聚合產(chǎn)生的一些雜質(zhì)均可作為過(guò)敏原誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生各種變態(tài)反應(yīng)[3]。神經(jīng)系統(tǒng)損害表現(xiàn)主要為頭痛、頭暈，其可能發(fā)生機(jī)制為：可能為該藥能擴(kuò)張腦血管，引起顱內(nèi)壓升高，出現(xiàn)惡心、嘔吐等，另外，不排除改善制劑中的某些成分對(duì)腦神經(jīng)和外周神經(jīng)具有毒性作用，從而引起神經(jīng)毒性癥狀，導(dǎo)致頭痛、頭暈、昏迷、感覺(jué)異常等癥[4]。呼吸、全身性、消化等系統(tǒng)損害發(fā)生機(jī)制可能有以下三種情況：①銀杏達(dá)莫注射液提取工藝復(fù)雜，可能因提取不純而含有一些雜質(zhì)（蛋白質(zhì)、萜類(lèi)、內(nèi)酯、鞣質(zhì)等），與血漿蛋白結(jié)合，引起異性蛋白反應(yīng)而產(chǎn)生藥物熱，刺激機(jī)體產(chǎn)生病理性免疫反應(yīng)，從而誘發(fā)一系列諸如發(fā)熱、寒戰(zhàn)、胸悶等癥狀；②與患者個(gè)體體質(zhì)差異有關(guān)[5]，過(guò)敏體質(zhì)患者對(duì)中藥注射劑易引起過(guò)敏反應(yīng)，因此在使用時(shí)要認(rèn)真詢(xún)問(wèn)患者有無(wú)既往過(guò)敏史和家族過(guò)敏史，對(duì)過(guò)敏體質(zhì)者如需給藥時(shí)應(yīng)密切觀察；③可能由銀杏達(dá)莫注射液中含有的雙嘧達(dá)莫成分引起，雙嘧達(dá)莫說(shuō)明書(shū)上載明其常見(jiàn)不良反應(yīng)有頭痛、頭暈、嘔吐、腹瀉、臉紅、皮疹和瘙癢，罕見(jiàn)不良反應(yīng)有喉頭水腫、感覺(jué)異常、心悸等癥，因此臨床應(yīng)用該制劑時(shí)應(yīng)引起重視，同時(shí)要注意劑量的把握。

4 小結(jié)

銀杏達(dá)莫注射液作為中藥制劑，由于成分復(fù)雜，發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高，但其質(zhì)量與安全性有著密切的關(guān)系，作為生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)工藝流程的改進(jìn)，加強(qiáng)制劑純度、減少和消除雜質(zhì)等方面的研究，以提高產(chǎn)品質(zhì)量的可控性，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，同時(shí)建議企業(yè)遵照新版GMP原則，加強(qiáng)生產(chǎn)質(zhì)量控制。另外，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)藥品上市后安全性研究，建立健全中藥注射劑上市后再評(píng)價(jià)制度，實(shí)現(xiàn)從研發(fā)、生產(chǎn)、使用的全過(guò)程風(fēng)險(xiǎn)管理，切實(shí)保證上市藥品療效確切、質(zhì)量可控。另一方面，醫(yī)護(hù)工作者在臨床工作中應(yīng)嚴(yán)格掌握藥物的適應(yīng)證、用藥劑量和用藥方法，熟練掌握藥物的相互作用及配伍禁忌，詳細(xì)詢(xún)問(wèn)過(guò)敏史和家族史，對(duì)于高齡患者輸液時(shí)要注意滴速，特別要關(guān)注臨床輸液初期患者情況，盡最大可能減少或避免藥物不良反應(yīng)的發(fā)生[6]。

[1]金鋒，王雅麗，蘭珊，等.15例銀杏達(dá)莫注射液致嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析[J].中國(guó)藥物警戒，2012，9（5）：306-308.

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[3]周耀輝.銀杏達(dá)莫注射液的不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2009，6（31）：134-135.

[4]陸逸雁.66例銀杏達(dá)莫注射液不良反應(yīng)分析[J].上海食品藥品監(jiān)管情報(bào)研究，2011，110：43-46.

[5]謝海麗.71例銀杏達(dá)莫注射液不良反應(yīng)分析[J].海峽藥學(xué)，2011，23（4）：225-226.

[6]田元春，伍小燕.銀杏達(dá)莫注射液致嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)1例[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2010，30（5）：442.