阿莫西林分散片的穩(wěn)定性研究

劉立軍 岳紅坤 王景翔 崔 婧 荀浩華 高雅芹

1.珠海金鴻藥業(yè)股份有限公司，廣東珠海 519040；2.石家莊學院化工學院，河北石家莊 050035

阿莫西林（Amoxicillin）是一種口服有效的廣譜β-內(nèi)酰胺類抗生素，作用機制為抑制細菌細胞壁的合成，使其細胞膜破裂、溶解，臨床主要用于敏感菌所致的泌尿系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、膽道等的感染[1]。阿莫西林分散片與其普通片劑比，具有崩解時限短、藥物溶出快、生物利用度高、不良反應少、服用方便等特點，已成為目前研究的熱點，并有產(chǎn)品上市，臨床應用較廣泛，目前已被增補為國家基本藥物[2]；本文通過對制備的阿莫西林分散片穩(wěn)定性的考察，確定其包裝材料、貯藏條件以及有效期限[3]，并指導該產(chǎn)品的處方及制備工藝改進，提高藥品的質(zhì)量可靠性。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

JA2003N電子天平（上海精密科學儀器有限公司）；WD-A藥物穩(wěn)定性檢查儀（上海隆拓儀器設備有限公司）；JB-Ⅱ智能崩解儀（天津光學儀器廠）；RCZ-1A型溶出試驗儀（上海黃海藥檢儀器有限公司）；UV-6100S紫外分光光度計（上海普美達儀器有限公司）。

1.2 藥品與試劑

阿莫西林對照品（華北制藥股份有限公司，批號：10030417，含量99.87%）；阿莫西林分散片（石家莊學院化工學院實驗中心藥物制劑實驗室制備，批號：11030501，11030502，11030503，規(guī)格 125 mg）；無水乙醇為分析純，水為蒸餾水。

2 方法與結果

2.1 分散均勻性測定

取樣品6片，依《中國藥典》2010年版二部附錄ⅠA項下方法測定分散均勻性，以其平均值為測定結果；測定3批樣品，全部崩解并通過二號篩的時間分別為95、98、92 s，均符合≤3 min的規(guī)定要求。

2.2 含量測定

取阿莫西林分散片20片，精密稱定，研細；精密稱取細粉適量（約相當于阿莫西林125 mg），置于100 mL燒杯中，加水約30 mL，充分攪拌使藥品溶解完全，置于100 mL容量瓶中，以水15 mL×3洗滌燒杯，洗液均加入容量瓶，再用水稀釋至刻度，搖勻；用0.45 μm微孔濾膜過濾，精密吸取續(xù)濾液5 mL置于50 mL容量瓶中，用水稀釋至刻度，搖勻，即得供試品溶液。

2.2.2 檢測波長的確定 取“2.2.1”中對照品溶液，于200～400 nm波長范圍內(nèi)進行掃描，在272 nm處有最大吸收；按處方量配制空白溶液，同法測定，在此最大波長處無吸收，說明輔料無干擾，故選用272 nm為測定波長，見圖1。

2.2.3 標準曲線的繪制 精密吸取“2.2.1”中對照品儲備液0.5、0.8、1.2、1.5、1.8、2.0 mL，分別置于 10 mL 容量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，在272 nm處測定吸光度；以吸光度（A）對濃度（C）進行線性回歸，得回歸方程 A=2.610 3 C＋0.017 2，r=0.999 9；結果表明：阿莫西林濃度測定的線性范圍為 62.5～250.0 μg/mL。

2.2.4 回收率試驗 按處方量分別精密稱取3份對照品80、100、120 mg及相應各輔料，置燒杯中，加適量水，超聲處理，濾過，用少量水洗滌，合并濾液加入100 mL容量瓶中，用水稀釋至刻度；吸取5 mL置于50 mL容量瓶中加水稀釋至刻度，在272 nm波長處測定吸收度，計算得平均回收率為100.31%，RSD為1.10%。

2.2.5 含量測定 取阿莫西林分散片10片，依“2.2.1”項下配制供試品溶液，在272 nm波長處測定吸收度；另取對照品溶液，同法測定，以外標法計算阿莫西林的含量，以C16H19N3O5S計，標示量應在90%～110%。測定3批樣品，其標示量分別為98.85%、99.62%、99.43%。

2.3 釋放度的測定

取3批樣品各6片，依《中國藥典》2010年版二部附錄X C第二法測定[4]，以水900 mL為溶出介質(zhì)，轉速為75 r/min，依法操作，分別在5、10、15 min時取溶液適量，濾過，照“2.2.5”項下方法測定，計算累積釋放度[5-6]，其平均值分別為 98.32、100.12、99.63%，RSD 為 1.93、1.79、1.98%。

2.4 影響因素試驗

取實驗室制備的阿莫西林分散片（批號：11030501），除去包裝后置于潔凈的表面皿中，分別在高溫、高濕和光照條件下進行穩(wěn)定性的影響因素試驗。于5、10 d取樣測定，考察其性狀、分散均勻性、標示量、釋放度，并與0 d比較，結果見表1。從表1可知：高溫對樣品的影響較大，釋放度降低較明顯；樣品的吸濕性較強，但對光照較穩(wěn)定。提示阿莫西林分散片應密封，在陰涼干燥處保存。

2.5 加速試驗

取實驗室制備的阿莫西林分散片3個批號的樣品，選用雙鋁復合膜包裝材料模擬上市包裝，置于溫度（40±2）℃、相對濕度（RH）為（75±5）%的恒溫恒濕培養(yǎng)箱中放置3個月，分別于1、2、3個月末取樣測定，考察其性狀、分散均勻性、標示量、釋放度，并與0個月對照，結果見表2。結果表明：樣品在包裝條件下各項質(zhì)量指標均在規(guī)定范圍內(nèi)，其穩(wěn)定性良好，預示有效期限可達到2年。

表1 影響因素試驗結果（n=3）

表2 加速試驗結果（n=3）

2.6 長期試驗

取實驗室制備的阿莫西林分散片3批，照上市包裝（鋁塑），在溫度（25±2）℃，相對濕度（60±10）%的條件下放置12個月。分別于0、3、6、12個月取樣，檢查樣品的性狀、含量、溶出度以及崩解時限。結果見表3。結果顯示：樣品連續(xù)放置12個月各項質(zhì)量指標變化較小，在包裝及儲存條件下穩(wěn)定性良好。

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表3 長期試驗結果（n=3）

2.7 有效期的推算

采用經(jīng)典恒溫法進行阿莫西林分散片的有效期的推算[7-8]，設置不同的實驗溫度（T），分別將樣品放入設定溫度的烘箱中，在設定的實驗時間（t）取樣進行含量測定并計算其標示量（A），求出各溫度下藥物在不同時間標示量的變化，結果見表4；并以logA對t作圖，見圖2。

表4 樣品在不同溫度及時間含量測定結果

結果表明：藥物降解為為一級反應，可由直線斜率求出各溫度下的降解速度常數(shù)K。

根據(jù)Arrhenius方程，以logK對1/t作圖得一直線，如圖3所示，其斜率即為－E/2.303R；若將直線外推至室溫，可求出室溫下的降解速度常數(shù)K25，由K25可求得藥物分解10%所需的時間t0.9，即有效期。

由上述方法求得K25=4.57×10-6，t0.9=2.63年；可見阿莫西林分散片的有效期可保證2年。

3 討論

3.1 產(chǎn)品的儲存條件及生產(chǎn)環(huán)境問題

在樣品的影響因素實驗中，高溫和高濕條件下性狀變化比較大，而高濕度的影響更為顯著；因樣品的制備采用的是直接壓片法，高溫條件會使分散片中的水分減少，從而使其表面干裂甚至發(fā)生裂片現(xiàn)象，同時處方組分有部分氧化變色而發(fā)黃；在高濕度條件下，主藥及在制劑中加入的較大量的崩解劑會吸濕嚴重，因此，片劑發(fā)生膨脹進而崩塌現(xiàn)象。其他指標有一定程度的改變，但尚在規(guī)定范圍。

可見，此產(chǎn)品的儲藏條件為應在陰涼干燥處存放，密封并且最好在包裝盒內(nèi)放置干燥劑。同時在生產(chǎn)過程中其生產(chǎn)環(huán)境及內(nèi)包裝場所應嚴格控制溫濕度。

3.2 有效期內(nèi)上市包裝的可靠性問題

樣品模擬上市包裝所采用的雙鋁材料，對其進行加速試驗，測定其各項質(zhì)量指標均符合質(zhì)量標準要求，說明該制劑的有效期限可初步確定為24個月。

同時對模擬上市包裝的產(chǎn)品進行長期留樣觀察試驗，測定各項質(zhì)量指標變化較小，亦均符合規(guī)定，表明樣品的質(zhì)量穩(wěn)定可靠，在符合貯藏條件的情況下可以如期儲存。

3.3 有效期推算對穩(wěn)定性實驗的驗證

本文同時運用經(jīng)典恒溫法對阿莫西林分散片的有效期進行了推算，計算出其有效期約為32個月，說明本品的有效期限初步確定為24個月是可行的，這也從另一方面驗證了穩(wěn)定性實驗結果的可信性。

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[3]焦玉英.AM分散片穩(wěn)定性討論[J].黑龍江科技信息，2010，8（19）：14-15.

[4]國家藥典委員會.中國藥典[S].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2010：45.

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[7]張娟，涂秋榕，陳藝娟.泛昔洛韋分散片穩(wěn)定性的研究[J].海峽藥學，2006，18（4）：31-32.

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