依達(dá)拉奉聯(lián)合低分子肝素鈣治療進(jìn)展性腦梗死的臨床療效觀察

關(guān)堅紅 余仲茍 張瓊仙

廣東省開平市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東開平 529300

進(jìn)展性腦梗死是指發(fā)病后經(jīng)治療仍然進(jìn)行性加重，直至出現(xiàn)嚴(yán)重的神經(jīng)功能缺損的腦梗死。一般在發(fā)病后6 h～1周內(nèi)進(jìn)展，是急性腦梗死中最為常見而嚴(yán)重的臨床亞型，占全部腦梗死患者的26%～43%[1]，是一種難治性腦梗死，病死率及致殘率非常高，因此積極探索治療進(jìn)展性腦梗死的方法具有非常重要的意義。筆者應(yīng)用依達(dá)拉奉聯(lián)合低分子肝素鈣治療進(jìn)展性腦梗死療效滿意，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

所有病例均來自我院2010年1月～2011年12月住院患者，共入選72例，隨機(jī)分為兩組，每組各36例。治療組男 19 例，女 17 例，年齡 38～72 歲，平均（57.5±7.7）歲；對照組男 16 例，女 20例，年齡 40～74 歲，平均（58.6±6.5）歲。 兩組性別、年齡、危險因素（高血壓、糖尿病、冠心病、高脂血癥、吸煙）等一般資料和梗死部位、梗死面積等方面比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 病例選擇

所有病例均符合1995年全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會議制訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，且符合下列條件：頭顱CT或MRI確診為腦梗死，排除混合性卒中、出血性腦梗死，且發(fā)病后6 h～1周內(nèi)，神經(jīng)功能缺失癥狀逐漸加重，實驗室檢查血小板計數(shù)、凝血功能均正常，無應(yīng)激性潰瘍或其他出血性疾病以及嚴(yán)重的心、肺、肝、腎功能不全。

1.3 方法

兩組患者均予常規(guī)控制血壓、血糖、抗血小板以及降脂（穩(wěn)定斑塊）的基礎(chǔ)治療。治療組患者在基礎(chǔ)治療以外加用依達(dá)拉奉30 mg+生理鹽水100 mL，靜脈滴注，2次/d，共14 d，低分子肝素鈣注射液0.4 mL，臍周皮下注射，1次/12 h，共7 d；對照組應(yīng)用常規(guī)綜合治療。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

①神經(jīng)功能缺損指標(biāo)采用美國國立衛(wèi)生院卒中量表評分（NIHSS），于治療前及治療14 d后各進(jìn)行一次評分?；救篘IHSS減少91%～100%；顯著進(jìn)步：NIHSS減少46%～90%；進(jìn)步：NIHSS減少 18%～45%；無效或惡化：NIHSS減少17%以內(nèi)或者死亡?？傆行榛救惋@著進(jìn)步、進(jìn)步患者總和。②兩組患者于治療前后分別行肝腎功能、血小板計數(shù)、凝血功能測定。③治療期間定期復(fù)查頭顱CT/MR，并注意其他部位出血情況，同時密切觀察可能與用藥有關(guān)的不良反應(yīng)及出現(xiàn)的意外事件，以觀察藥物安全性。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 11.0軟件包，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用 t檢驗，計數(shù)資料采用 χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后神經(jīng)功能缺損程度評分比較

與治療前比較，兩組治療14 d后NIHSS均顯著降低（P＜0.05）；與對照組比較，治療組NIHSS顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療前后神經(jīng)功能缺損程度評分比較（±s，分）

表1 兩組患者治療前后神經(jīng)功能缺損程度評分比較（±s，分）

注：與本組治療前比較，☆P＜0.05；與對照組比較，*P＜0.05

組別 例數(shù) 治療前 治療后治療組對照組36 36 27.89±7.51 27.66±7.48 14.35±11.22☆*19.41±10.99☆

2.2 兩組治療后臨床療效比較

治療組患者經(jīng)治療后基本痊愈率和總有效率均顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療后臨床療效比較（例）

2.3 不良反應(yīng)

治療組2例注射低分子肝素鈣部位出現(xiàn)瘀斑，考慮與壓迫時間短有關(guān)，療程結(jié)束后瘀斑逐漸消退。兩組患者治療前后檢測肝腎功能、血小板計數(shù)、凝血功能等，除治療組1例復(fù)查轉(zhuǎn)氨酶稍升高，停藥1周后復(fù)查恢復(fù)正常，其余均無明顯異常改變。復(fù)查頭顱CT未見梗死灶出血，沒有因不能耐受而中斷治療的病例。

3 討論

3.1 進(jìn)展性腦梗死的發(fā)病機(jī)制

進(jìn)展性腦梗死則是急性腦梗死中最嚴(yán)重的臨床亞型。有關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，進(jìn)展性腦梗死的發(fā)病機(jī)制主要有以下幾種：①病理生理學(xué)機(jī)制：如血栓本身在原位向前或向后延伸，或栓子繼續(xù)脫落造成新的血管閉塞；②血流動力學(xué)機(jī)制：缺血區(qū)灌注下降、側(cè)支循環(huán)供血不足和進(jìn)展性微循環(huán)衰竭，使缺血性半暗帶轉(zhuǎn)化為不可逆損傷，以及缺血損傷區(qū)周圍的正常腦組織加入到半暗帶內(nèi)；③生化機(jī)制：腦梗死時，興奮性氨基酸毒性和氧自由基可造成神經(jīng)元損害，炎性介質(zhì)還可造成微循環(huán)障礙[3]。同時血液中凝血因子改變，如血栓素 A2（TXA2）、NO、內(nèi)皮素等改變使血液自凝進(jìn)一步加快進(jìn)展性腦梗死的發(fā)展，如并發(fā)感染、水電解質(zhì)紊亂、酸堿平衡失調(diào)可使癥狀進(jìn)一步加重[4]。而進(jìn)展性腦梗死后發(fā)生缺血再灌注早期，自由基通過以下途徑生成增多：①通過血管內(nèi)皮細(xì)胞的黃嘌呤氧化酶途徑產(chǎn)生自由基；②激活的白細(xì)胞經(jīng)NADPH氧化酶途徑產(chǎn)生自由基；③線粒體細(xì)胞色素氧化酶系統(tǒng)單電子還原生成氧自由基增多；④體內(nèi)清除自由基能力下降。自由基增多是引起細(xì)胞調(diào)亡的主要原因，因此加強自由基清除、減少自由基過度生成和自由基造成的再灌注損傷、保護(hù)血管內(nèi)皮功能、及時糾正凝血與纖溶間的推移失衡是治療進(jìn)展性腦梗死的重點。

3.2 依達(dá)拉奉和低分子肝素鈣在藥理方面的作用

依達(dá)拉奉的化學(xué)名是3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮，是一種新型的自由基清除劑和抗氧化劑，可抑制黃嘌呤氧化酶和次黃嘌呤氧化酶的活性，刺激前列環(huán)素的生成，減少炎性介質(zhì)白細(xì)胞三烯的生成，降低羥自由基的濃度，抑制缺血性腦水腫，縮小梗死體積，改善神經(jīng)功能。實驗表明，依達(dá)拉奉可有效清除羥自由基，抑制過氧化損害，減輕神經(jīng)細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷[5]。同時有研究表明，進(jìn)展性腦梗死患者存在著明顯的高凝狀態(tài)也是缺血性腦血管病的發(fā)生發(fā)展的重要環(huán)節(jié)，這為進(jìn)展性腦梗死的抗凝治療提供了有力的證據(jù)[6-7]。低分子肝素鈣是一種新型的抗血栓形成藥物，對于血栓性栓塞性疾病的預(yù)防具有顯著作用[8]，由具有抗血栓形成和抗凝作用的普通肝素解聚而成。它具有很高的抗凝血因子Ⅹa（97 U/mL）活性和較低的抗凝血因子Ⅱa或抗凝血酶活性（30 U/mL），這兩種活性比是3∶2。在推薦劑量下使用，低分子肝素不延長出血時間，不顯著改變APTT，不影響血小板聚集和纖維蛋白原與血小板的結(jié)合，同時在發(fā)揮抗栓作用時，出血的可能性較小。

2010年《中國急性缺血性腦卒中診治指南》指出，依達(dá)拉奉是一種抗氧化劑和自由基清除劑，國內(nèi)外多個隨機(jī)雙盲安慰劑對照試驗提示，依達(dá)拉奉能改善急性腦梗死的功能結(jié)局，并且安全。同時由于依達(dá)拉奉和低分子肝素兩種藥物藥理作用不同，二藥合用能相互協(xié)同，且無明顯不良反應(yīng)。本研究結(jié)果表明，依達(dá)拉奉聯(lián)合低分子肝素鈣治療進(jìn)展性腦梗死療效顯著，安全可靠。

[1]曹文英，谷雄榮，唐惠祥，等.依達(dá)拉奉聯(lián)合低分子肝素治療急性進(jìn)展性腦梗死 86 例臨床觀察[J].中國當(dāng)代醫(yī)藥，2011，18（11）：29-30.

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[5]邢海波，李剛.依達(dá)拉奉多器官保護(hù)作用及其機(jī)制的研究新進(jìn)展[J].中日友好醫(yī)院學(xué)報，2006，20（5）：305.

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[8]薛戰(zhàn)尤，李禎，剛書成，等.依達(dá)拉奉聯(lián)合低分子肝素鈣治療進(jìn)展性腦梗死療效分析[J].中國實用神經(jīng)疾病雜志，2010，13（17）：24-25.