超聲與針吸細(xì)胞學(xué)檢查對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)診斷的Meta分析

姚珊 焦 凱

第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院內(nèi)分泌科，陜西西安 710003

甲狀腺結(jié)節(jié)是常見(jiàn)的疾病，男性患病率低于女性，隨著年齡的增長(zhǎng)其患病率明顯增加。據(jù)美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)調(diào)查顯示，人群中觸診的甲狀腺結(jié)節(jié)占4%～10%，惡性甲狀腺結(jié)節(jié)約占5%[1]。應(yīng)用超聲檢查人群中患有甲狀腺結(jié)節(jié)的比率為19%～67%[2-3]，而尸檢（60歲以上）也證實(shí)了甲狀腺結(jié)節(jié)的高發(fā)生率，約占50%[4]。因此，判斷甲狀腺結(jié)節(jié)的良惡性對(duì)治療方案的選擇和預(yù)后具有重要的臨床價(jià)值?，F(xiàn)今對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)性質(zhì)評(píng)估的診斷檢查最常用的是超聲和針吸細(xì)胞學(xué)檢查（FNAC）。甲狀腺結(jié)節(jié)的頸部超聲診斷是經(jīng)濟(jì)、快捷、無(wú)創(chuàng)的方法，它可判定甲狀腺結(jié)節(jié)的位置、大小、包膜完整度、結(jié)節(jié)內(nèi)血流情況、有無(wú)鈣化、與喉和氣管的關(guān)系、頸部淋巴結(jié)的大小等，也便于甲狀腺小結(jié)的動(dòng)態(tài)隨訪觀察。而FNAC具有操作簡(jiǎn)便、安全、經(jīng)濟(jì)的特征，它可準(zhǔn)確地評(píng)估甲狀腺結(jié)節(jié)性質(zhì)，其優(yōu)點(diǎn)在于能較早診斷甲狀腺惡性腫瘤，使良性的甲狀腺結(jié)節(jié)患者避免不必要的手術(shù)。本研究收集了國(guó)內(nèi)外關(guān)于甲狀腺結(jié)節(jié)超聲與FNAC的相關(guān)文獻(xiàn)，使用Meta分析的方法對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行定量匯總分析，評(píng)價(jià)甲狀腺結(jié)節(jié)超聲和FNAC對(duì)臨床診斷的應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

對(duì)Pubmed、Embase國(guó)外數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，主要的檢索詞為“thyroid nodule and ultrasound”、“thyroid nodule and fine needle aspiration cytology（FNAC）”；對(duì)國(guó)內(nèi)中國(guó)知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行了檢索，主要的檢索詞為“甲狀腺結(jié)節(jié)”、“超聲（B 超）”、“FNAC（穿刺）”；檢索年限為 1990 年 1 月～2012年11月，研究對(duì)象為人類(lèi)。為使文獻(xiàn)的查全率盡量提高，本文采取了主題詞與自由詞相結(jié)合、手工檢索和網(wǎng)絡(luò)檢索相結(jié)合的方式，對(duì)所納入的文獻(xiàn)進(jìn)行二次檢索。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①甲狀腺結(jié)節(jié)診斷前不能明確結(jié)節(jié)的性質(zhì)；②樣本量≥30例；③與甲狀腺結(jié)節(jié)術(shù)后組織病理對(duì)照；④FNAC和超聲為同一組病例；⑤文獻(xiàn)提供原始數(shù)據(jù)，能直接或間接計(jì)算真陽(yáng)性數(shù)（TP）、真陰性數(shù)（TN）、假陽(yáng)性數(shù)（FP）、假陰性數(shù)（FN）。排除標(biāo)準(zhǔn)：①診斷標(biāo)準(zhǔn)未描述；②數(shù)據(jù)不全；③重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.3 資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)

由兩名評(píng)價(jià)員根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立評(píng)價(jià)文獻(xiàn)的質(zhì)量，如遇分歧討論解決。根據(jù)QUADASI條目進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，每個(gè)研究都按照“是”、“否”、“不清楚”來(lái)進(jìn)行評(píng)價(jià)[5]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用Meta-Disc 1.4軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析[6-7]，用Q檢驗(yàn)和I2統(tǒng)計(jì)量進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，當(dāng)P＞0.1，I2＜50%，研究結(jié)果不存在異質(zhì)性，應(yīng)采用固定效應(yīng)模型，否則采用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)其效應(yīng)值進(jìn)行合并。繪制匯總受試者工作特征曲線（SROC曲線）并計(jì)算各診斷方法的敏感性、特異性、陽(yáng)性似然比、陰性似然比及診斷比值比。SROC曲線越接近坐標(biāo)軸左上角，曲線下面積（AUC）越接近于100%，說(shuō)明該診斷試驗(yàn)的準(zhǔn)確性就越高。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

檢出原始文獻(xiàn)845篇，嚴(yán)格按照納入和排除的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行排除篩選，通過(guò)閱讀題目與摘要，排除了766篇不符合的文獻(xiàn)，初步納入文獻(xiàn)共79篇，進(jìn)一步通讀全文，排出了不符合文獻(xiàn)69篇，最終納入文獻(xiàn)10篇[8-17]。

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征

通過(guò)閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題、摘要和全文，最終納入10篇文獻(xiàn)中有7篇為回顧性分析，3篇為前瞻性研究。甲狀腺FNAC診斷共納入3595例有術(shù)后組織病理對(duì)照研究，超聲診斷共納入4694例有術(shù)后組織病例對(duì)照研究（表1）。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.3 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

對(duì)納入的10篇文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，1篇文獻(xiàn)達(dá)到了12 條標(biāo)準(zhǔn)[8]，3 篇文獻(xiàn)達(dá)到了 11 條標(biāo)準(zhǔn)[9-10，15]，3 篇文獻(xiàn)達(dá)到了 10 條標(biāo)準(zhǔn)[11，13-14]，最后 3 篇達(dá)到了 9 條標(biāo)準(zhǔn)[12，16-17]。

2.4 異質(zhì)性評(píng)價(jià)

FNAC診斷的異質(zhì)性結(jié)果：敏感度存在異質(zhì)性（P=0.0001，I2：72.5%），特異度存在異質(zhì)性（P=0.0000，I2：96.3%），OR 值存在異質(zhì)性（P=0.0000，I2：85.6%）。 超聲診斷的異質(zhì)性結(jié)果：敏感度存在異質(zhì)性（P=0.0000，I2：82.8%），特異度存在異質(zhì)性（P=0.0000，I2：93.2%），OR 值存在異質(zhì)性（P=0.0016，I2：66.1%）。由于兩種檢查方法數(shù)據(jù)間均存在于具有較高的異質(zhì)性，需采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行匯總分析。

2.5 統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果

對(duì)所有納入研究的超聲和FNAC的敏感度和特異度等診斷信息進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，合并超聲與FNAC的敏感度和特異度獲得加權(quán)的敏感度和特異度、似然比、診斷比值比，見(jiàn)表2；合并敏感度和特異度結(jié)果并計(jì)算SROC曲線下面積，見(jiàn)圖1、2。

由表3可見(jiàn)，10個(gè)研究的超聲和FNAC的合并敏感度分別為 0.80[95%CI（0.76～0.83）]、0.88[95%CI（0.86～0.90）]，合并特異度分別為 0.87[95%CI（0.85～0.88）]、0.94[95%CI（0.93～0.95）]，合并陽(yáng)性似然比分別為 4.54[95%CI（3.09～6.68）]、8.78[95%CI（3.65～21.07）]，合并陰性似然比分別為0.27[95%CI（0.17～0.43）]、0.16[95%CI（0.11～0.24）]，合并診斷比值比分別為 20.79[95%CI（12.26～35.27）]、71.19[95%CI（28.00～180.99）]。

由圖1、2結(jié)果所示，F(xiàn)NAC SROC曲線下面積AUC為0.9504，SE=0.0143；超聲SROC曲線下面積AUC為0.8859，SE=0.0219；甲狀腺結(jié)節(jié)FNAC診斷檢查的SROC曲線和超聲診斷檢查的SROC曲線進(jìn)行對(duì)比，F(xiàn)NAC診斷檢查更靠近圖像的左上角，其SROC曲線下面積更大，說(shuō)明FNAC診斷檢查的準(zhǔn)確性比超聲高。

2.6 敏感性分析

將所有研究文獻(xiàn)逐一剔除，Meta分析結(jié)果顯示，匯總的結(jié)果未見(jiàn)明顯改變，說(shuō)明納入的文獻(xiàn)穩(wěn)定性較好。

表2 甲狀腺結(jié)節(jié)的超聲和FNAC的指標(biāo)匯總

3 討論

隨著循證醫(yī)學(xué)在中國(guó)的引入和傳播，Meta分析在醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域引起我國(guó)越來(lái)越多科研工作者和臨床醫(yī)師的廣泛關(guān)注。Meta分析是為了達(dá)到統(tǒng)一的研究目的，對(duì)收集的多個(gè)研究進(jìn)行綜合統(tǒng)計(jì)分析，是數(shù)據(jù)收集和相關(guān)信息處理的一系列原則和過(guò)程。本研究運(yùn)用MetaDisc 1.4軟件進(jìn)行了SROC曲線分析。SROC曲線是反映敏感性和特異性連續(xù)變量的綜合指標(biāo)，反映了診斷性試驗(yàn)的特性，即診斷性試驗(yàn)對(duì)目標(biāo)疾病的診斷價(jià)值，該方法簡(jiǎn)單、直觀，通過(guò)圖示可觀察分析方法的臨床準(zhǔn)確性，并可用肉眼作出判斷，使結(jié)果更為科學(xué)、準(zhǔn)確。

本研究是一篇診斷性試驗(yàn)的Meta分析，存在臨床異質(zhì)性是無(wú)法避免的，本研究數(shù)據(jù)異質(zhì)性較高，采用了隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行匯總分析。異質(zhì)性產(chǎn)生的原因可能由于研究設(shè)計(jì)的不同、研究對(duì)象的來(lái)源及結(jié)果表達(dá)的方式造成的差異。但本研究因納入資料有限，沒(méi)有對(duì)其進(jìn)行分層分析。

本文分析了10篇關(guān)于甲狀腺結(jié)節(jié)的超聲和FNAC診斷檢查的文獻(xiàn)，Meta分析結(jié)果表明，F(xiàn)NAC的敏感性和特異性分別為88%、94%，說(shuō)明了其漏診率和誤診率分別為12%、6%，超聲的敏感性和特異性分別為80%、87%，說(shuō)明其漏診率和誤診率分別為20%、13%，與超聲相比，F(xiàn)NAC的漏診率和誤診率均較低；且其SROC曲線靠近左上角，即曲線下面積較大就表明它對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)的診斷性更好。在臨床上這意味著，對(duì)排除甲狀腺結(jié)節(jié)的良惡性，F(xiàn)NAC是一個(gè)準(zhǔn)確率較高的診斷。因?yàn)樗苁贯t(yī)生對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)性質(zhì)做出更好的診斷，使良性甲狀腺結(jié)節(jié)患者避免不必要的手術(shù)，這具有十分重要的意義。長(zhǎng)期以來(lái)應(yīng)用FNAC檢查排除甲狀腺惡性結(jié)節(jié)被廣泛地作為“金標(biāo)準(zhǔn)”來(lái)進(jìn)行術(shù)前診斷[18]。Belfiore[19]建議使用FNAC檢查，因?yàn)镕NAC可降低整體醫(yī)療費(fèi)用的25%，每例患者節(jié)省了500～1300美元，避免不必要的手術(shù)。

FNAC的診斷缺陷主要是檢查發(fā)現(xiàn)的濾泡細(xì)胞。濾泡細(xì)胞可以代表一個(gè)惡性的濾泡狀癌或良性濾泡性腺瘤。不幸的是，它不像乳頭狀癌，濾泡性病變是惡性或良性的在細(xì)針穿刺活檢不能確定。此外，高比例的濾泡細(xì)胞代表惡性腫瘤。因此，可以說(shuō)任何濾泡性腫瘤，在臨床上應(yīng)視為“可疑的惡性腫瘤”。在一些研究中，F(xiàn)NAC診斷低于預(yù)期值的敏感性和特異性的獲得是因?yàn)闉V泡性腫瘤比率較高[20]。

甲狀腺結(jié)節(jié)FNAC檢查有5%～10%的性質(zhì)不能被確診[21]。診斷不符的原因可能是：①穿刺針太細(xì)，細(xì)胞學(xué)檢查標(biāo)本量不足；②與甲狀腺結(jié)節(jié)大小和組織情況有關(guān)，甲狀腺結(jié)節(jié)越小，穿刺定位越困難；③與穿刺的操作技術(shù)水平有關(guān)。對(duì)于穿刺不滿(mǎn)意的患者建議對(duì)其進(jìn)行重復(fù)穿刺。

超聲的敏感性（80%）和特異性（87%）雖然不如甲狀腺FNAC，但其是甲狀腺結(jié)節(jié)最基本的檢查手段。2012年《中國(guó)甲狀腺結(jié)節(jié)和分化性甲狀腺癌指南》建議所有的甲狀腺結(jié)節(jié)患者均行超聲檢查。頸部超聲可證實(shí)甲狀腺結(jié)節(jié)的存在，并確定甲狀腺結(jié)節(jié)的大小、位置、個(gè)數(shù)、質(zhì)地、形狀、邊界、鈣化、包膜、血供及與周?chē)M織的關(guān)系，評(píng)估頸部區(qū)域的淋巴結(jié)及其大小、形態(tài)和結(jié)構(gòu)等特征。超聲具有簡(jiǎn)單、方便、經(jīng)濟(jì)、無(wú)輻射，易于隨訪的特點(diǎn)，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為以下超聲特征提示甲狀腺癌可能性大[22]：①實(shí)性低回聲結(jié)節(jié)；②結(jié)節(jié)內(nèi)血供豐富；③結(jié)節(jié)形態(tài)及邊緣不規(guī)則、暈圈缺如；④微小鈣化；⑤同時(shí)伴有頸部淋巴結(jié)超聲影像異常，如淋巴結(jié)呈圓形、邊界不規(guī)則、內(nèi)部出現(xiàn)鈣化、內(nèi)部回聲不均、皮髓質(zhì)分界不清、淋巴門(mén)消失或囊性變等。

超聲和FNAC都具有各自的優(yōu)缺點(diǎn)，甲狀腺癌的超聲評(píng)價(jià)指標(biāo)，有助于臨床選擇需要穿刺的結(jié)節(jié)，兩者相互結(jié)合檢查對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)的評(píng)估及正確處理具有重要的臨床價(jià)值。甲狀腺結(jié)節(jié)FNAC的準(zhǔn)確性較超聲高，但兩者對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)的診斷都具有重要的意義，使甲狀腺疾病患者避免不必要的手術(shù)治療，對(duì)臨床具有重大的診斷價(jià)值。

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