一種合成三氯蔗糖-6-乙酯的新方法

冷一欣，劉曉成，蘇繼光，黃成龍，張 云，萬屹東，駱許峰，李建吉

（1常州大學(xué)石油化工學(xué)院，江蘇省綠色催化材料與技術(shù)重點實驗室，江蘇 常州 213164；2常茂生物化學(xué)工程股份有限公司，江蘇 常州 213034）

三氯蔗糖[1]早在20世紀70年代由著名的甜味劑公司 Tate&Lyle公司[2]研制而成。它具有口味純正、生理安全性高、高甜度、低熱量、不被人體吸收的優(yōu)點[3]，是國際市場上最具競爭力的甜味劑之一。

目前，合成三氯蔗糖的路線主要有全基團保護法[4-5]、單基團保護法[6-8]和酶法[9]。與其它兩種方法相比，單基團保護法具有合成步驟少、操作簡單、投資少等優(yōu)點，是目前工業(yè)化的首選路線。三氯蔗糖-6-乙酯是合成三氯蔗糖最重要的中間體。采用單基團保護法，在反應(yīng)過程中進行二次縮醛化能顯著提高蔗糖-6-乙酯的收率。蔗糖-6-乙酯在合適的條件下與氯化試劑反應(yīng)制得三氯蔗糖-6-乙酯。氯化試劑主要有SOCl2/吡啶/氯代烴體系[10-11]和Vilsmeier 試劑體系[12]。Vilsmeier試劑體系具有分子量大、空間位阻大、選擇性強、收率較高等優(yōu)點，適合工業(yè)化。Vilsmeier試劑主要由無機酸氯化物（如 SOCl2、COCl2、PCl5、POCl3）與N-酰胺類化合物（如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺等）制備。目前 Vilsmeier 試劑主要用 SOCl2制備，產(chǎn)生大量的高污染氣體 SO2，造成嚴重的環(huán)境污染且氯代收率較低。已有文獻指出[13]，以COCl2替代SOCl2制備Vilsmeier 試劑能夠減少環(huán)境污染，但是COCl2劇毒，易泄露，危險性比較高，不易實現(xiàn)工業(yè)化。而選用固體光氣（BTC）代替SOCl2具有不可取代的優(yōu)點，固體光氣是固態(tài)物，具備易計量、不易泄露、低毒、不污染環(huán)境等優(yōu)點。因此，以固體光氣制備 Vilsmeier試劑合成三氯蔗糖-6-乙酯有廣闊的工業(yè)化前景。

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

DMF，工業(yè)級，揚子石化-巴斯夫有限責(zé)任公司；固體光氣，工業(yè)級，山西碧春生物科技有限公司；氨氣，工業(yè)級，泰興泰昌化工原料有限公司；原乙酸三甲酯，工業(yè)級，常州方正化工有限公司；甲苯、氫氧化鈉、乙酸乙酯、36%鹽酸、吡啶，AR，國藥集團化學(xué)試劑有限公司；蔗糖-6-乙酯，自制。

JA2003電子天平，上海良平儀器儀表有限公司；RE2000旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，上海亞榮生化儀器廠；SLPC-3030 低溫恒溫循環(huán)器，南京順流儀器有限公司；Waters-717高效液相色譜儀，美國Waters公司；Avance 300MHz核磁共振波譜儀，德國Bruker公司；PROTéGé460型傅里葉紅外光譜儀，美國 Nicolet公司；PHS-3C 微機型 pH計，上?？祪x儀器有限公司。

1.2 儀器與設(shè)備

本研究的合成路線如圖1所示。

1.3 實驗方法

1.3.1 蔗糖-6-乙酯的合成

將裝有機械攪拌、回流冷凝管和溫度計的500 mL四口燒瓶中投入25 g（0.0730 mol）蔗糖，后投150 g（2.0520 mol）DMF，升溫溶解。投17.5 g（0.1456 mol）原乙酸三甲酯和 0.1 g（0.5814 nmol）催化劑對甲苯磺酸，反應(yīng)4 h進行乙?；＜铀?0.0 g（0.5555 mol）開環(huán)，加3.5 g（0.0291 mol）原乙酸三甲酯和0.04 g（0.2325 nmol）對甲苯磺酸，反應(yīng)1 h，加3.0 g（0.0410 mol）叔丁胺遷移，反應(yīng)1 h。濃縮，得蔗糖-6-乙酯糖漿 24.93 g，后加 10 g（0.1368 mol）DMF溶解蔗糖-6-乙酯糖漿，以蔗糖計，收率88.8%。

1.3.2 三氯蔗糖-6-乙酯的合成

圖1 三氯蔗糖-6-乙酯的合成路線圖

將 96.2 g（0.3241 mol）固體光氣預(yù)先溶解在120 g（1.3024 mol）甲苯中，在0～5 ℃下緩慢的滴加到80 g（1.0944 mol）DMF中，后加入上述所得蔗糖-6-乙酯溶液，控制體系溫度在10～20 ℃。滴加完畢后，在室溫下攪拌1 h，再加吡啶調(diào)pH=7后，2 h升溫到70 ℃，保溫2 h，2 h升溫到90 ℃，保溫2 h，3 h升溫到110 ℃，保溫2 h，程序升溫結(jié)束。將反應(yīng)液控制在 10 ℃左右，加入質(zhì)量分數(shù)32%的NaOH溶液，調(diào)pH=7.5，再用質(zhì)量分數(shù)36%的鹽酸反調(diào)pH=7。減壓濃縮至干，加100 g水，用乙酸乙酯萃取4次（4×200 mL），合并有機相，減壓除乙酸乙酯，得糖漿。用乙酸乙酯結(jié)晶，得到粗品，再用水重結(jié)晶得白色固體14.33 g。以蔗糖計，收率為64.5%。二步反應(yīng)總收率為57.3%。熔點76～78 ℃，純度（HPLC）98.3%。IR（cm?1）： 3409.4（νO—H），1370.7～1445.8 和 2911.4（νC—H），735.8～922.5（νC=Cl），1249.6 和 1732.3（νC=O）。1H NMR(CD3OD，300MHz，δz)：3.61(d, H-6)；3.64(s,H-1′)；3.72～3.74(d, H-6′)；3.79～3.80(d, H-2)；3.96～3.97(t, H-4′)；3.94(m, H-5′)；4.03～4.06(d,H-3)；4.08～4.30(m, H-3′,5)；4.39～4.41(d, H-4)；5.36～5.37(d, H-1)。

1.3.3 產(chǎn)品的純度分析條件

三氯蔗糖-6-乙酯色譜條件：ULtimate C 18柱（250 mm×4.6 mm）；流動相為V(甲醇)∶V(水)=1∶1，等度洗脫，流速1.0 mL/min；柱溫為40 ℃；進樣量20 μL；Waters-2410示差折光檢測器。

2 結(jié)果與討論

2.1 二次乙?；读蠈φ崽?6-乙酯收率的影響

2.1.1 單因素實驗結(jié)果與分析

原乙酸三甲酯一次乙?；笳崽?6-乙酯的收率最高達到70.2%[14]，造成氯化蔗糖-6-乙酯制備三氯蔗糖-6-乙酯收率較低。擬采用二次乙酰化來提高蔗糖-6-乙酯的收率。將裝有機械攪拌、回流冷凝管和溫度計的四口燒瓶中投入25 g蔗糖，后投150 g DMF，升溫溶解。一次乙酰化加17.5 g原乙酸三甲酯和0.1 g催化劑對甲苯磺酸，反應(yīng)4 h進行乙酰化。加水（6.0～14.0 g）開環(huán)，二次乙?；釉宜崛柞ィ?.5～5.5 g）和催化劑對甲苯磺酸（0.01～0.08 g），反應(yīng)1 h，加3.0 g叔丁胺遷移，反應(yīng)1 h。濃縮，得蔗糖-6-乙酯，蔗糖-6-乙酯收率見圖2～圖4所示。

圖2 加水質(zhì)量對合成蔗糖-6-乙酯收率的影響

圖3 原乙酸三甲酯質(zhì)量對合成蔗糖-6-乙酯收率的影響

圖4 對甲苯磺酸質(zhì)量對合成蔗糖-6-乙酯收率的影響

圖2表明當(dāng)加水質(zhì)量小于10 g時，蔗糖-6-乙酯收率隨著加水量升高，原因是一次乙酰化形成的環(huán)酯開環(huán)需要足夠的水；當(dāng)加水質(zhì)量大于10 g時，蔗糖-6-乙酯收率隨著加水量降低，原因是環(huán)酯開環(huán)后形成的蔗糖-4-乙酯和蔗糖-6-乙酯在過量水的條件下會水解成蔗糖。所以選擇加水量10 g較為適宜。圖3表明原乙酸三甲酯用量的增加，蔗糖-6-乙酯收率呈增加趨勢，當(dāng)原乙酸三甲酯用量達到3.5 g時，蔗糖-6-乙酯的收率達到最大。水解形成的蔗糖在有原乙酸三甲酯的條件下，二次乙?；蟠筇岣吡苏崽?6-乙酯的收率。所以原乙酸三甲酯用量選擇為3.5 g。圖4表明隨對甲苯磺酸用量增加，蔗糖-6-乙酯收率呈現(xiàn)先升后降的趨勢，當(dāng)對甲苯磺酸用量小于0.04 g，有利提高蔗糖-6-乙酯的收率；當(dāng)對甲苯磺酸用量大于0.04 g，蔗糖-6-乙酯收率呈略微下降趨勢，原因可能是因為隨著對甲苯磺酸用量的增加，溶液體系的pH值下降，在酸性條件下，蔗糖-6-乙酯會水解，最終降低蔗糖-6-乙酯的收率。所以對甲苯磺酸用量選擇0.04 g。因此必須二次乙?；崽莵硖岣哒崽?6-乙酯的收率。

2.1.2 二次乙?；读媳日辉囼灲Y(jié)果與分析

根據(jù)上述單因素實驗設(shè)計 L9(34)正交實驗，見表1所示。

從表2可以看出，影響開環(huán)水解因數(shù)順序為A1＞B1＞C1，最佳配比組合A12B12C13，故開環(huán)水解二次乙酰化最佳投料為10.0 g H2O，3.5 g原乙酸三甲酯和0.06 g對甲苯磺酸。根據(jù)最優(yōu)條件，多次驗證實驗得蔗糖-6-乙酯平均收率88.0%。

表1 二次乙酰化正交試驗因素位級表

表2 正交實驗結(jié)果

2.2 投料比對蔗糖-6-乙酯氯代反應(yīng)的影響及其副產(chǎn)物

1 mol的BTC相當(dāng)于3 mol的光氣。在反應(yīng)中，1 mol的BTC能合成3 mol的Vilsmeier試劑，所以只有當(dāng)BTC完全的分解成光氣，再與DMF反應(yīng)形成 Vilsmeier試劑才能進行較好的氯代反應(yīng)。Vilsmeier試劑在一定條件下可以高選擇性的氯代蔗糖-6-乙酯上的6′、4和1′位上的羥基。在蔗糖分子中，8個羥基所處的位置和活性各不相同[15-16]，各羥基大致活性分為：6′—OH、6—OH＞4—OH＞1′—OH＞其它位—OH，將6—OH保護起來，剩余3個活性較強的羥基就是需要氯代的位置。確定合成蔗糖-6-乙酯條件相同，氯代升溫過程相同（2 h升溫到70 ℃，保溫2 h；2 h升溫到90 ℃，保溫2 h；3 h升溫到110 ℃，保溫2 h），根據(jù)實驗現(xiàn)象分析，選擇蔗糖-6-乙酯與 BTC試劑的摩爾投料比為1∶1～1∶6，考察投料比對氯化反應(yīng)影響，結(jié)果見表3所示。

表3 投料比對氯代反應(yīng)的影響

蔗糖-6-乙酯與 BTC試劑的摩爾投料比為 1∶1～1∶3時，蔗糖-6-乙酯上的7個羥基不能夠完全與Vilsmeier試劑反應(yīng)形成A，導(dǎo)致剩余的羥基裸露，在高溫條件下發(fā)生炭化，收率較低。蔗糖-6-乙酯與BTC的摩爾投料比為1∶4時，理論上蔗糖-6-乙酯上的羥基能夠與 Vilsmeier 試劑完全反應(yīng)形成 A，但在實際的反應(yīng)中，三光氣在適宜的條件下分解成光氣，有一定量的光氣與DMF來不及反應(yīng)會溢出，使光氣得不到充分的利用，導(dǎo)致Vilsmeier試劑會有所下降，最終收率下降；蔗糖-6-乙酯、DMF中含有一定量的水分，Vilsmeier試劑會優(yōu)先與水反應(yīng)；蔗糖-6-乙酯中含有一定量的蔗糖，也消耗一定量的Vilsmeier試劑。蔗糖-6-乙酯與BTC的摩爾投料比為1∶6時，在反應(yīng)中可能會有一定量的三光氣直接與蔗糖-6-乙酯發(fā)生反應(yīng)，會引起副產(chǎn)物的增多；過量的 BTC在高溫下參與反應(yīng)，可能形成聚糖類物質(zhì)，產(chǎn)生焦油（如圖5所示）。在蔗糖-6-乙酯與BTC的摩爾投料比為1∶5時反應(yīng)炭化一般、無焦油，且總收率較高，達到57.3%，所以選用蔗糖-6-乙酯與BTC的摩爾投料比為1︰5最為合適。

圖5 蔗糖-6-乙酯氯代反應(yīng)的副反應(yīng)

2.3 氯代升溫時間的確定

2.3.1 單因素實驗結(jié)果與分析

在投料相同的條件下，分別研究一氯代時間（1 h、2 h、3 h、4 h、5 h）、二氯代時間（1 h、2 h、3 h、4 h、5 h）和三氯代時間（1 h、2 h、3 h、4 h、5 h）對合成三氯蔗糖-6-乙酯的影響，三氯蔗糖-6-乙酯收率見圖6～圖8所示。

圖6 一氯代升溫時間對三氯蔗糖-6-乙酯總收率的影響

圖7 二氯代升溫時間對三氯蔗糖-6-乙酯總收率的影響

圖8 三氯代升溫時間對三氯蔗糖-6-乙酯總收率的影響

根據(jù)圖6～圖8，在整個氯代反應(yīng)升溫過程中，每個階段的升溫時間都在2 h后三氯蔗糖-6-乙酯的收率都趨于穩(wěn)定?？赡茉蚴窃谏郎? h后，達到了氯代所需要的能量，繼續(xù)延長時間并不能提高產(chǎn)物的收率。

2.3.2 氯代升溫時間正交試驗結(jié)果與分析

已有文獻[17]報道，升溫過程比較簡單，可以快速、直接升溫到110 ℃。但是在實際反應(yīng)過程中，蔗糖-6-乙酯上 7個羥基上面的-O-烷基氯鹽（圖9中A），如果升溫過快，會導(dǎo)致炭化嚴重和過氯化。因此，升溫速度的快慢，直接影響產(chǎn)物的收率，根據(jù)單因素實驗設(shè)計L9(34)正交實驗，見表4所示。

從表5可以看出，氯代時間階段影響因素順序為：A2(一氯代時間) ＞B2(二氯代時間) ＞C2(三氯代時間)。最佳配比組合A22B22C23。根據(jù)最優(yōu)條件，經(jīng)過多次驗證實驗得三氯蔗糖-6-乙酯總平均收率56.9%。最佳氯代時間階段為：一氯代升溫時間為2 h，二氯代升溫時間2 h，三氯代升溫時間3 h。升溫時間短不容易得到三氯蔗糖-6-乙酯，可能由于在升溫過程中，氯代鍵位所需能量是逐步積累的，達不到所需能量氯代效率就會降低，因此氯代升溫時間也是重要的一個條件。

表4 氯代升溫時間正交試驗因素位級表

表5 正交實驗結(jié)果

2.4 氯代縛酸劑的選用

投料條件相同條件下，將蔗糖-6-乙酯滴加到Vilsmeier試劑中，在室溫條件下反應(yīng)1 h，生成蔗糖-6-乙酯-O-烷基氯鹽（圖9中A，在滴加后，HPLC分析無蔗糖-6-乙酯的出現(xiàn)）和鹽酸，氯代升溫條件相同。通過實驗對比發(fā)現(xiàn)，未用縛酸劑的反應(yīng)中出現(xiàn)了大量的焦油和炭化現(xiàn)象。在強酸性體系下高溫進行氯代反應(yīng)將大大降低三氯蔗糖-6-乙酯的收率。所以需將體系在升溫前進行縛酸處理。選用有機堿吡啶、無機堿氨氣和固體氫氧化鈉作為縛酸劑來考察對反應(yīng)的影響，結(jié)果見表6所示。

圖9 高溫氯代反應(yīng)過程

表6 不同氯代縛酸劑對反應(yīng)的影響

從表6中可以明顯發(fā)現(xiàn)選用有機堿明顯好于無機堿。吡啶在體系中與鹽酸形成吡啶鹽，能夠有效地中和體系中的酸，能避免強酸性體系在高溫氯代反應(yīng)中破壞產(chǎn)物結(jié)構(gòu)，并且吡啶在氯代反應(yīng)能很好地提高Vilsmeier試劑氯代對蔗糖-6-乙酯的選擇性；選用無機堿不僅中和體系中的酸，也參與破壞蔗糖-6-乙酯-O-烷基氯鹽的結(jié)構(gòu)（圖9中A），還原成蔗糖。因此在高溫條件下會將原料體系炭化，故反應(yīng)后得不到產(chǎn)物。

2.6 氯代過程分析

在實驗過程中，直接升溫反應(yīng)后，得不到三氯蔗糖-6-乙酯，所以懷疑氯代反應(yīng)沒有很好地進行，根據(jù)諸多數(shù)據(jù)，階段升溫能使蔗糖-6-乙酯-O-烷基氯鹽按階段反應(yīng)，反應(yīng)進程見圖9。在反應(yīng)中，Vilsmeier試劑能與蔗糖-6-乙酯能很好地結(jié)合成蔗糖-6-乙酯-O-烷基鹽，由于各個羥基活性的不同直接導(dǎo)致了各個氯代位置需要的能量不同，因此分階段氯代是必然的結(jié)果。

在氯代反應(yīng)中，根據(jù)SN2機理來解釋，圖9中6′、4、1′位上的羥基經(jīng)氯代后，由于 6′和 1′位上的碳原子是伯碳，能夠自由翻轉(zhuǎn)，不存在構(gòu)型轉(zhuǎn)換現(xiàn)象，而4位上的碳原子則發(fā)生“瓦爾登”翻轉(zhuǎn)，使蔗糖中的葡萄糖基轉(zhuǎn)化為半乳糖構(gòu)型。

3 結(jié) 論

（1）以蔗糖為原料，蔗糖經(jīng)二次乙?；磻?yīng)合成蔗糖-6-乙酯最佳合成條件為：m(H2O)∶m(原乙酸三甲酯)∶m(對甲苯磺酸)=10.0∶3.5∶0.06。以蔗糖計，該方法收率達到 88.8%，高于其它文獻值，能夠滿足工業(yè)化的需求。

（2）在n(蔗糖-6-乙酯)∶n(BTC)=1∶5時，經(jīng)吡啶縛酸調(diào)pH=7。經(jīng)三階段升溫：2 h升溫到70 ℃；2 h升溫到90 ℃；3 h升溫到110 ℃，反應(yīng)收率達64.5%，二步總收率達到57.3%。本研究易于推廣，有利于三氯蔗糖的工業(yè)化。

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