1-苯基吲哚的合成

馮筱晴，唐 龍，王瑞瑞，王羚竹，宋國(guó)強(qiáng)

（1常州大學(xué)制藥與生命科學(xué)學(xué)院，江蘇 常州 213164；2常州市藥品制造與質(zhì)量控制工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇 常州 213164）

吲哚類化合物是雜環(huán)化合物中的一個(gè)重要分支，因其具有各種各樣的生理活性，所以被廣泛用作為醫(yī)藥、農(nóng)藥、香料、染料和其它精細(xì)化工產(chǎn)品的中間體[1]。1-苯基吲哚不僅是制備其它吲哚類衍生物的重要原料，還是合成醫(yī)藥中間體亞氨基芪的重要原料[2-5]（亞氨基芪是合成抗癲癇藥卡馬西平、奧卡西平及抗抑郁藥丙咪嗪的重要中間體[6]）。

1-苯基吲哚及類似物的合成已有多篇文獻(xiàn)及專利報(bào)道[7-23]，其中比較經(jīng)典的就是Fischer吲哚合成法，其基本原理是以脂肪族醛、酮類及苯肼衍生物為原料，縮合成相應(yīng)的苯腙衍生物，再在酸催化作用下經(jīng)重排及脫氮環(huán)化等過(guò)程，最后形成吲哚及其衍生物[7-10]。吲哚與鹵代苯在無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿為縛酸劑，銅及銅類化合物為催化劑，DMSO、DMF等作溶劑體系中反應(yīng)3～24 h制得1-苯基吲哚[11-18，20]（反應(yīng)式 1）。此合成路線有如下不足：①Fischer吲哚合成有兩個(gè)缺點(diǎn)，分別為產(chǎn)率低和區(qū)域選擇性低，其中產(chǎn)率低是長(zhǎng)期存在的問(wèn)題，嚴(yán)重制約著此方法的使用范圍；②合成吲哚用的醛是乙醛，酸是丙酮酸，乙醛極易揮發(fā)，蒸氣與空氣可形成爆炸性混合物，丙酮酸價(jià)格昂貴，不易獲得，原料苯肼也不穩(wěn)定，易被氧化；③取代反應(yīng)中縛酸劑如碳酸銫等，催化劑如碘化亞銅等價(jià)格昂貴，不易獲得；④得到純的1-苯基吲哚都需要柱層析，復(fù)雜繁瑣，不符合工業(yè)化大生產(chǎn)條件[6-9]。本研究以二苯胺和乙二酰氯為起始原料，經(jīng)偶聯(lián)、酰化、還原反應(yīng)三步得到1-苯基吲哚，通過(guò)對(duì)反應(yīng)溫度、催化劑用量、投料比等影響因素的考察，改進(jìn)工藝以較高收率和純度得到1-苯基吲哚。本合成路線采用的原料和試劑價(jià)廉易得，反應(yīng)后處理簡(jiǎn)單，無(wú)需柱層析，具有較好的工業(yè)化前景，經(jīng)實(shí)驗(yàn)優(yōu)化后，產(chǎn)品結(jié)構(gòu)經(jīng)1HNMR、MS和顯微熔點(diǎn)儀分析表征確認(rèn)。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器和試劑

Bruker DRX400 型核磁共振儀（瑞士 Bruker公司），LC-MS液質(zhì)色譜儀（日本島津），SGW X-4B型顯微熔點(diǎn)儀（上海儀電物理光學(xué)儀器有限公司），液相色譜儀LC-10ATVP（日本島津）。

二苯胺、乙二酰氯、無(wú)水三氯化鋁等均為工業(yè)級(jí)試劑，無(wú)水乙醇、鹽酸、硼氫化鈉、氯化鋅、氫氧化鈉、苯、二氯乙烷、無(wú)水乙醇、環(huán)己烷、四氫呋喃、N,N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、石油醚、氯化鈣、氯化鋅、無(wú)水硫酸鈉等均為分析級(jí)試劑，含量均≥98%。

1.2 合成原理

由二苯胺合成 1-苯基吲哚路線如反應(yīng)式（2）所示。

1.3 實(shí)驗(yàn)過(guò)程

1.3.1N,N-二苯基-2-氯-2-氧代乙酰胺的制備

在250 mL四口燒瓶中加入乙二酰氯17 g（0.4 mol），冰鹽浴保護(hù)，攪拌，緩慢加入二苯胺22.56 g（0.13 mol）。加畢，保持溫度20～25 ℃，反應(yīng)2.5 h后減壓旋蒸除去過(guò)量的乙二酰氯得到N,N-二苯基-2-氯-2-氧代乙酰胺粗品，用無(wú)水乙醇重結(jié)晶得到白色固體29.49 g，HPLC純度97.68%，收率98.02%。檢測(cè)數(shù)據(jù)如下。熔點(diǎn)：140.3～142.8℃；ESI-MS(m/z)：260 [M+1]+。1H NMR(400MHz，DMSO，TMS，δ)：7.51～7.63(m，6H，Ar-H)，7.82～7.92(m，4m，Ar-H)。

1.3.2 1-苯基靛紅的制備

氬氣保護(hù)，在250 mL四口燒瓶中依次加入N,N-二苯基-2-氯-2-氧代乙酰胺20 g（0.077 mol），甲苯110 mL，保持溫度10 ℃，攪拌，分批加入無(wú)水三氯化鋁30.80 g（0.23 mol）。加畢，常溫反應(yīng)2 h后緩慢倒入34 mL 2 mol/L的冰鹽酸中，析出固體，抽濾，用水洗滌固體3次，干燥，得到1-苯基靛紅粗品。最后，用無(wú)水乙醇重結(jié)晶得到類白色固體14.94 g，HPLC純度98.45%，收率86.76%。檢測(cè)數(shù)據(jù)如下。熔點(diǎn) 121.5～123.2 ℃。ESI-MS(m/z)224[M+1]+。1H NMR(400MHz，DMSO，TMS，δ)：6.89～6.92(m，1H，Ar-H)，7.15～7.21(m，1H，Ar-H)，7.41～7.60(m，6H，Ar-H)，7.68～7.72(m，1H，Ar-H)。

1.3.3 1-苯基吲哚的制備

氬氣保護(hù)，在250 mL四口燒瓶中加入甲苯200 mL，升高溫度至90 ℃，蒸出甲苯的前餾分。完畢，冷卻至室溫，加入1-苯基靛紅7.56 g（0.04 mol），氯化鋅0.27 g（0.002 mol）冰鹽浴保護(hù)，保持溫度0 ℃，攪拌，分批加入硼氫化鈉4.55 g（0.12 mol）。加畢，保持溫度110 ℃，繼續(xù)反應(yīng)12 h后緩慢加入15 mL水，15 mL 10%氫氧化鈉溶液，再加入45 mL水，過(guò)濾，濾液用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濾液減壓旋蒸得到黃色黏稠液體 5.59 g，HPLC純度98.14%，收率72.41%。檢測(cè)數(shù)據(jù)如下。ESI-MS(m/z)194[M+1]+。1H NMR(300MHz，DMSO，TMS，δ)：6.70～6.72(d，1H，J=6.0Hz)，7.11～7.15(m，1m)，7.18～7.22(m，1H)，7.39～7.42(m，1H)，7.55～7.59(m，5H)，7.65～7.67(m，2H)。

1.4 產(chǎn)物分析色譜條件

液相色譜：Shim-pack CLC-ODS 6.0 mm×150 mm，1.0 mL/min流速，柱溫25 ℃，流動(dòng)相90%甲醇/水，檢測(cè)波長(zhǎng)254 nm。

2 結(jié)果與討論

2.1 N,N-二苯基-2-氯-2-氧代乙酰胺的合成分析

（1）反應(yīng)原料摩爾比對(duì)反應(yīng)的影響 理論上二苯胺與乙二酰氯發(fā)生反應(yīng)的摩爾比為1∶1，但是由于乙二酰氯不穩(wěn)定等因素，所以乙二酰氯的加入量一般是過(guò)量的。但是，乙二酰氯的加入量并不是越多越好，因此，為了準(zhǔn)確考察不同原料摩爾比對(duì)反應(yīng)的影響，反應(yīng)中選定溫度20～25 ℃，反應(yīng)2.5 h，考察不同原料摩爾比對(duì)反應(yīng)收率的影響，結(jié)果見(jiàn)表1。由表 1可看出，當(dāng)n(二苯胺)∶n(乙二酰氯)在一定范圍(1∶1～1∶3)變化時(shí)，產(chǎn)品的收率也隨之增加，但是當(dāng)摩爾比再增加時(shí)，產(chǎn)品收率增加緩慢，所以從節(jié)約原料與對(duì)環(huán)境友好的角度考慮，最佳投料比為：n(二苯胺)∶n(乙二酰氯)=1∶3。

表1 反應(yīng)原料摩爾比對(duì)反應(yīng)的影響

（2）反應(yīng)時(shí)間對(duì)反應(yīng)的影響 探索不同的反應(yīng)時(shí)間對(duì)反應(yīng)產(chǎn)物收率的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 反應(yīng)時(shí)間對(duì)反應(yīng)的影響

由表2可以看出，隨著反應(yīng)時(shí)間的增加，反應(yīng)產(chǎn)物收率也增加，在反應(yīng)2.5 h時(shí)較高。，而當(dāng)反應(yīng)時(shí)間達(dá)到3 h，產(chǎn)品收率卻降低，因此選擇反應(yīng)時(shí)間2.5 h。

2.2 1-苯基靛紅的合成方法分析

（1）反應(yīng)溶劑對(duì)反應(yīng)的影響 酰化反應(yīng)中溶劑的選擇十分重要，最好是自身的酰氯就是反應(yīng)溶劑，但是綜合考慮成本、環(huán)保及安全等因素，選擇了甲苯、二氯甲烷和N,N-二甲基乙酰胺等作為溶劑考察反應(yīng)情況。在n(N,N-二苯基-2-氯-2-氧代乙酰胺)∶n(無(wú)水AlCl3)=1∶3，反應(yīng)溫度為10 ℃，反應(yīng)時(shí)間為2 h，探索反應(yīng)溶劑種類對(duì)反應(yīng)的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表 3。

表3 溶劑種類對(duì)反應(yīng)的影響

由表3可看出，采用二氯乙烷作溶劑，反應(yīng)收率最高。但因二氯乙烷是國(guó)家明確規(guī)定應(yīng)避免使用，且能對(duì)人體和環(huán)境造成較大傷害的溶劑，所以綜合來(lái)看，選擇甲苯為最佳反應(yīng)溶劑。

（2）催化劑用量對(duì)反應(yīng)的影響 路易斯酸的催化作用主要是離子聚合的引發(fā)作用，路易斯酸按由強(qiáng)到弱的順序有BF3、AlCl3、TiBr4、SnCl4、ZnCl2等。從反應(yīng)類型、經(jīng)濟(jì)和安全角度綜合考慮選用AlCl3為催化劑。催化劑的用量十分重要，增加催化劑用量可提高反應(yīng)速率或收率，但增加程度與用量之間不是線性關(guān)系[24]。因此，為了較好的優(yōu)化工藝，提高反應(yīng)速率或收率，在二氯乙烷為反應(yīng)溶劑，其它條件不變的情況下，考察AlCl3與N,N-二苯基-2-氯-2-氧代乙酰胺的不同摩爾比對(duì) 1-苯基靛紅收率的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表 4。

表4 催化劑用量對(duì)反應(yīng)的影響

由表4看出，隨著催化劑用量增加，產(chǎn)物的收率也增加，但是當(dāng)n(N,N-二苯基-2-氯-2-氧代乙酰胺)∶n(AlCl3)=1∶4時(shí)，收率增加的較少，所以從催化劑的經(jīng)濟(jì)性來(lái)看，應(yīng)選擇n(N,N-二苯基-2-氯-2-氧代乙酰胺)∶n(AlCl3)=1∶3為最佳反應(yīng)條件。

2.3 1-苯基吲哚的合成方法分析

（1）還原劑對(duì)反應(yīng)的影響 絡(luò)合金屬氫化物是一類選擇性較高的羰基還原劑，常見(jiàn)的還原劑有硼氫化鈉、氫化鋁鋰和異丙醇鋁等。其中氫化鋁鋰是最強(qiáng)的絡(luò)合金屬氫化物還原劑，硼氫化鈉和異丙醇鋁相對(duì)較弱，但是，當(dāng)有催化劑參與反應(yīng)時(shí)，有時(shí)也能達(dá)到很強(qiáng)的還原效果。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表5。

表5 還原劑對(duì)反應(yīng)的影響

由表 5可以看出，氫化鋁鋰的還原效果最好，收率最高，硼氫化鈉還原只有痕量產(chǎn)品，異丙醇鋁不反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)中還分別考察了3種還原劑在加入催化劑氯化鋅、氯化鋁、氯化鈣時(shí)的反應(yīng)情況，結(jié)果是硼氫化鈉在加入氯化鋅時(shí)反應(yīng)效果最好，1-苯基吲哚的收率可達(dá)到70%以上，而氫化鋁鋰和異丙醇鋁在加與不加3種催化劑時(shí)結(jié)果變化不大。綜合分析來(lái)看，反應(yīng)較好的有氫化鋁鋰和硼氫化鈉氯化鋅體系，雖然氫化鋁鋰收率最高，但是由于氫化鋁鋰的價(jià)格比硼氫化鈉的價(jià)格貴的多，所以選擇硼氫化鈉為最佳的還原劑。

（2）還原劑用量對(duì)反應(yīng)的影響 選用甲苯作溶劑，n(1-苯基靛紅)∶n(氯化鋅)=1∶0.05，反應(yīng)溫度110 ℃，反應(yīng)時(shí)間12 h，考察不同還原劑的加入量對(duì)反應(yīng)的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表 6。

表6 硼氫化鈉加入量對(duì)反應(yīng)的影響

由表 6可以看出，當(dāng)n(1-苯基靛紅)∶n(硼氫化鈉)在1∶1到1∶5之間變化時(shí)，產(chǎn)品的收率呈現(xiàn)增大的規(guī)律，但當(dāng)n(1-苯基靛紅) ∶n(硼氫化鈉)大于1∶3時(shí)，收率增加不大，所以從節(jié)能減排等角度考慮，選擇n(1-苯基靛紅)∶n(硼氫化鈉)=1∶3為最佳反應(yīng)條件。

（3）反應(yīng)溶劑對(duì)反應(yīng)的影響 硼氫化鈉還原常用醇類或醚類溶劑，有甲醇、乙醇、四氫呋喃等。為了準(zhǔn)確考察溶劑種類對(duì)反應(yīng)收率的影響，在n(1-苯基靛紅)∶n(硼氫化鈉)=1∶3，1-苯基靛紅與氯化鋅的摩爾比為1/20 mol，1-苯基靛紅與溶劑的摩爾體積比為1 mol/5000 mL，反應(yīng)溫度為回流溫度，反應(yīng)時(shí)間12 h，探索不同溶劑對(duì)反應(yīng)的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表 7。

由表7可看出，采用乙醇和石油醚作溶劑，反應(yīng)不能進(jìn)行，甲苯作溶劑，產(chǎn)物收率相對(duì)較高。所以，選擇甲苯為最佳反應(yīng)溶劑。

（4）反應(yīng)時(shí)間對(duì)反應(yīng)的影響 探索不同的反應(yīng)時(shí)間對(duì)反應(yīng)產(chǎn)物收率的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表 8。

由表 8可以看出，當(dāng)反應(yīng)時(shí)間增加時(shí)收率先增加后減少，當(dāng)反應(yīng)時(shí)間為12 h，收率最高，而當(dāng)反應(yīng)時(shí)間為14 h，收率反而降低，說(shuō)明反應(yīng)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，反應(yīng)中的副反應(yīng)增多，即副產(chǎn)物增多，影響了目標(biāo)產(chǎn)品的收率，所以，選擇反應(yīng)時(shí)間為12 h。

表7 溶劑種類對(duì)反應(yīng)的影響

表8 反應(yīng)時(shí)間對(duì)反應(yīng)的影響

3 結(jié) 論

（1）以二苯胺和乙二酰氯為原料合成N,N-二苯基-2-氯-2-氧代乙酰胺，結(jié)果表明，n(二苯胺) ∶n(乙二酰氯)=1∶3，反應(yīng)溫度20～25 ℃，反應(yīng)2.5 h，產(chǎn)品HPLC純度97.68%，收率98.02%。

（2）產(chǎn)品1-苯基靛紅的較優(yōu)合成工藝條件為：以N,N-二苯基-2-氯-2-氧代乙酰胺為原料，二氯乙烷為溶劑，n(N,N-二苯基-2-氯-2-氧代乙酰胺)∶n(無(wú)水AlCl3)=1∶3，反應(yīng)溫度10 ℃，反應(yīng)時(shí)間為2 h，產(chǎn)品HPLC純度98.45%，收率為86.76%。

（3）產(chǎn)品1-苯基吲哚的較優(yōu)合成工藝條件為：以1-苯基靛紅為原料，甲苯為溶劑，n(1-苯基靛紅)∶n(硼氫化鈉)=1∶3，n(1-苯基靛紅)∶n(氯化鋅)=1∶0.05，反應(yīng)溫度110 ℃，反應(yīng)時(shí)間為12 h，產(chǎn)品HPLC純度98.14%，收率為72.41%。

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