N-亞硝基新煙堿類(lèi)化合物的合成

王濤濤，康靜靜，胡昊嵚，楊福斌，劉崇波，溫輝梁＊

（1.南昌大學(xué)食品科學(xué)與技術(shù)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江西 南昌 330047；2.南昌航空大學(xué)環(huán)境與化學(xué)工程學(xué)院，江西 南昌 330063）

含氮雜環(huán)化合物因具有廣泛的生物活性和藥用價(jià)值而備受重視［1］，已有許多品種作為除草劑、殺蟲(chóng)劑、植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑和藥物及醫(yī)藥中間體得到成功的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用［2］。結(jié)構(gòu)不同的含氮雜環(huán)化合物具有不同的生物活性，研究開(kāi)發(fā)新結(jié)構(gòu)類(lèi)型的含氮雜環(huán)化合物己成為該類(lèi)化合物的研究熱點(diǎn)，特別是煙堿類(lèi)化合物［3-4］。研究發(fā)現(xiàn)，新煙堿類(lèi)化合物與許多人類(lèi)重大疾病和病理生理現(xiàn)象如帕金森氏癥、早老性癡呆和疼痛等的發(fā)病機(jī)制有密切關(guān)系［5］，因此該類(lèi)化合物已經(jīng)成為新藥開(kāi)發(fā)的重要目標(biāo)［6-7］。

目前，新煙堿的合成主要有Rouchaud等［8］用吡啶在LiAlH4的作用下反應(yīng)得到，該方法不但反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，反應(yīng)機(jī)理復(fù)雜，副產(chǎn)物多，而且產(chǎn)率較低。目前較為簡(jiǎn)便合成新煙堿的方法是Williams等［9］以3-氨甲基吡啶和二苯甲酮亞胺為原料的路線，但該方法沒(méi)有詳盡的報(bào)道目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)率。Deo等［10］人曾用3-氨甲基吡啶為原料合成新煙堿，以苯作為溶劑，不但毒性大而且產(chǎn)率僅為60%，G?rtner等［5］有過(guò)關(guān)于氘代 N-亞硝基新煙堿的合成報(bào)告，但沒(méi)有詳盡的給出反應(yīng)條件和產(chǎn)率。為此，筆者以3-氨甲基吡啶和二苯甲酮為原料，選擇甲苯做帶水劑，對(duì)甲苯磺酸作催化劑，先合成N-二苯亞甲基-3-氨甲基吡啶，再合成新煙堿，以新煙堿為先導(dǎo)，合成了假木賊堿和N-亞硝基新煙堿，以假木賊堿合成了N-亞硝基假木賊堿。通過(guò)1H NMR，MS等方法對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行了證實(shí)。探索了N-二苯亞甲基-3-氨甲基吡啶和N-亞硝基新煙堿的合成條件。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑與儀器

3-氨甲基吡啶、二苯甲酮，AR，阿拉丁試劑上海有限公司；順式-1，4-二氯-2-丁烯、甲苯、碳酸鉀、氫氧化鈉、對(duì)甲苯磺酸、鹽酸、冰乙酸、三氯化鋁、甲醇、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、石油醚、亞硝酸鈉，AR，國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司；二異丙基氨基鋰（LDA：2mol／L in THF），阿拉丁試劑上海有限公司。

Bruker 400Ultrashield型核磁共振儀，Bruker公司；Agilent 6410三重串聯(lián)四級(jí)桿-飛行時(shí)間串聯(lián)質(zhì)譜儀，美國(guó)Agilent公司。

1.2 合成路線與方法

以3-氨甲基吡啶和二苯甲酮為原料，甲苯作帶水劑，對(duì)甲苯磺酸作催化劑，合成N-二苯亞甲基-3-氨甲基吡啶、新煙堿、假木賊堿、N-亞硝基新煙堿和N-亞硝基假木賊堿的路線見(jiàn)圖1。

圖1 N-亞硝基新煙堿合成路線

1.2.1 N-二苯亞甲基-3-氨甲基吡啶（化合物1）的合成

取3-氨甲基吡啶0.108g（1mmol）溶解于5 mL甲苯中，在攪拌情況下加入0.228g（1.25 mmol）二苯甲酮使其完全溶解，再加入0.015g對(duì)甲苯磺酸，在反應(yīng)裝置上接上分水器，回流分水反應(yīng)3h（TLC跟蹤反應(yīng)），原料反應(yīng)完全后，將溶劑旋干，粗品硅膠柱層析純化［V（乙酸乙酯）∶V（石油醚）＝1∶5］得到0.235g白色晶體，收率86.4%，m.p.：264～267℃，MS（TOF）m／z：273.1844［M＋H］＋。

1.2.2 新煙堿（化合物2）的合成

氬氣保護(hù)下，將0.544g（2.0mmol）化合物1溶解在5mL干燥的四氫呋喃中，體系冷卻到-78℃。在此溫度下滴加2.2mL（2.2mmol）LDA，反應(yīng)0.5h。然后反應(yīng)體系自然升溫至-45℃，此溫度下滴加順式-1，4-二氯-2-丁烯0.38 g（3.0mmol），加完后攪拌狀態(tài)下體系自然升溫至室溫，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)3.0h時(shí)原料反應(yīng)完全（TLC跟蹤檢測(cè)），用10mL 10%的鹽酸淬滅反應(yīng)，乙醚萃取除去雜質(zhì)，水相用20%NaOH溶液調(diào)pH＝12，再用三氯甲烷萃?。?×5mL），合并有機(jī)相，旋干，粗品硅膠柱層析純化［V（甲醇）∶V（二氯甲烷）＝1∶8］，得到0.273g棕黃色油狀液體，收率85.5%。

1.2.3 假木賊堿（化合物3）的合成

取新煙堿（0.160g，1mmol），用5mL甲醇溶解，加入0.1g的Raney Ni，充入 H2，回流攪拌，（TLC跟蹤反應(yīng)）2.0h時(shí)原料反應(yīng)完全，濾去固體雜質(zhì)，旋干溶劑，硅膠柱層析［V（甲醇）∶V（二氯甲烷）＝1∶9］，得到目標(biāo)產(chǎn)物純品0.14g，收率87.5%。

1.2.4 N-亞硝基新煙堿（化合物4）的合成

取新煙堿0.160g（1.0mmol）溶解于5mL 4 mol／L的鹽酸中，然后冰水浴下攪拌10min，使新煙堿充分溶解。取亞硝酸鈉0.138g（2.0 mmol）溶解在2mL的冰水中，然后在攪拌情況下將亞硝酸鈉溶液加入到反應(yīng)體系中。0℃當(dāng)反應(yīng)6.0h時(shí)原料反應(yīng)徹底（TLC跟蹤反應(yīng)），然后用5mol／L NaOH水溶液調(diào)pH＝12，然后用三氯甲烷萃取（5mL×3），合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉除水后過(guò)濾旋干得粗品，硅膠柱層析純化［V（甲醇）∶V（二氯甲烷）＝1∶20］，得0.15g黃色油狀產(chǎn)物，收率率81.0%。

1.2.5 N-亞硝基假木賊堿（化合物5）的合成

以合成N-亞硝基新煙堿類(lèi)似的方法以假木賊堿合成N-亞硝基假木賊堿，收率80.1%。

2 結(jié)果與討論

2.1 產(chǎn)物結(jié)構(gòu)的確證

產(chǎn)物（2），（3），（4）和（5）的 MS，1H NMR數(shù)據(jù)列于表1中。從表1可以看出：各化合物的1H NMR譜中H的數(shù)量和化學(xué)位移與產(chǎn)物結(jié)構(gòu)中的H相對(duì)應(yīng)，MS數(shù)據(jù)也在合理誤差范圍內(nèi)，所合成的化合物是目標(biāo)產(chǎn)物。

2.2 合成N-二苯亞甲基-3-氨甲基吡啶（化合物1）的影響因素

N-二苯亞甲基-3-氨甲基吡啶的合成是實(shí)驗(yàn)中很重要的一步，目前僅有用甲醇做溶劑，鹽酸做催化劑合成的報(bào)道，但是產(chǎn)率很低。實(shí)驗(yàn)中選用甲苯做溶劑，回流分水反應(yīng)，考察了催化劑的種類(lèi)、3-氨甲基吡啶和二苯甲酮的摩爾比以及反應(yīng)時(shí)間對(duì)該步反應(yīng)產(chǎn)率的影響。

2.2.1 催化劑

固定反應(yīng)時(shí)間為4.0h，甲苯做溶劑，n（3-氨甲基吡啶）∶n（二苯甲酮）＝1∶1.5，回流分水進(jìn)行反應(yīng)，考察了選用濃鹽酸、三氯化鋁、冰乙酸和對(duì)甲苯磺酸對(duì)產(chǎn)率的影響，結(jié)果見(jiàn)表2。由表2可知：選用對(duì)甲苯磺酸最催化劑時(shí)，收率最高。

表1 合成化合物的MS和1 H NMR數(shù)據(jù)

表2 催化劑對(duì)產(chǎn)率的影響

2.2.2 原料摩爾比

固定反應(yīng)時(shí)間為4.0h，甲苯做溶劑，對(duì)甲苯磺酸為催化劑，回流分水進(jìn)行反應(yīng)，考察3-氨甲基吡啶和二苯甲酮摩爾比對(duì)產(chǎn)率的影響，其結(jié)果見(jiàn)表3。由表3可知，當(dāng)n（3-氨甲基吡啶）∶n（二苯甲酮）＝1∶1.25時(shí)，收率最高可達(dá)81.5%。

表3 原料摩爾比對(duì)產(chǎn)率的影響

2.2.3 反應(yīng)時(shí)間

以甲苯作溶劑，對(duì)甲苯磺酸作催化劑，n（3-氨甲基吡啶）∶n（二苯甲酮）＝1∶1.25，回流分水反應(yīng)，考察了反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)率的影響，結(jié)果見(jiàn)表4。由表4可知：當(dāng)反應(yīng)時(shí)間為3.0h時(shí)，N-二苯亞甲基-3-氨甲基吡啶的收率最高可達(dá)82.5%。

表4 反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)率的影響

綜上所述，以甲苯作溶劑，對(duì)甲苯磺酸作催化劑，n（3-氨甲基吡啶）n（二苯甲酮）＝1∶1.25，回流分水反應(yīng)3.0h時(shí)，N-二苯亞甲基-3-氨甲基吡啶的收率最高，達(dá)82.5%。

2.3 新煙堿及假木賊堿的合成

由于新煙堿的合成條件比較苛刻，需在-78℃下進(jìn)行反應(yīng)，實(shí)驗(yàn)中采用液氮和石油醚的混合體系達(dá)到要求，考慮到LDA用量會(huì)對(duì)新煙堿產(chǎn)率有很大的影響?？疾霯DA對(duì)新煙堿產(chǎn)率的影響，結(jié)果見(jiàn)表5。由表5可知：當(dāng)n（化合物1）∶n（LDA）∶n（順式-1，4-二氯-2-丁烯）＝1∶1.1∶1.5時(shí)，新煙堿的收率最高，可達(dá)85.5%。

表5 LDA比例對(duì)產(chǎn)率的影響

2.4 合成N-亞硝基新煙堿的影響因素

N-亞硝基新煙堿和N-亞硝基假木賊堿的合成比較相似，實(shí)驗(yàn)中考察了溫度和時(shí)間對(duì)N-亞硝基新煙堿收率的影響，不對(duì)N-亞硝基假木賊堿的合成條件進(jìn)行討論。

2.4.1 反應(yīng)溫度

控制反應(yīng)時(shí)間為2.0h，n（新煙堿）∶n（亞硝酸鈉）＝1∶2，考察反應(yīng)溫度對(duì)N-亞硝基新煙堿收率的影響，結(jié)果見(jiàn)表6。

表6 反應(yīng)溫度對(duì)N-亞硝基新煙堿合成的影響

由表6可知：產(chǎn)率隨著溫度的升高而降低，經(jīng)分析，產(chǎn)生的原因主要是亞硝酸根離子在酸性條件下以亞硝酸的形式存在，溫度升高時(shí)亞硝酸會(huì)分解成NO和NO2，因此低溫時(shí)有利于反應(yīng)的正向進(jìn)行。

2.4.2 反應(yīng)時(shí)間

控制溫度為0℃，n（新煙堿）∶n（亞硝酸鈉）＝1∶2，考察了反應(yīng)時(shí)間對(duì)收率的影響，結(jié)果見(jiàn)表7。由表7可知：當(dāng)反應(yīng)時(shí)間為6.0h時(shí)，產(chǎn)率最高為81.0%

表7 反應(yīng)時(shí)間對(duì)N-亞硝基新煙堿合成的影響

綜上可得：當(dāng)n（新煙堿）∶n（亞硝酸鈉）＝1∶2、反應(yīng)溫度為0℃、反應(yīng)時(shí)間為6.0h時(shí)，N-亞硝基新煙堿的收率最高。

3 結(jié) 論

以3-氨甲基吡啶和二苯甲酮為原料，在n（3-氨甲基吡啶）∶n（二苯甲酮）＝1∶1.25、選擇甲苯作溶劑、對(duì)甲苯磺酸作催化劑、回流反應(yīng)3h的條件下，N-二苯亞甲基-3-氨甲基吡啶的收率最高，達(dá)到86.4%；當(dāng)n（化合物1）∶n（LDA）∶n（順式-1，4-二氯-2-丁烯）＝1∶1.1∶1.5時(shí)，新煙堿的產(chǎn)率最高，可達(dá)85.5%；在n（新煙堿）∶n（亞硝酸鈉）＝1∶2、反應(yīng)溫度為0℃、反應(yīng)時(shí)間為6.0 h的條件下，N-亞硝基新煙堿的收率最高，達(dá)81.0%。新煙堿及其衍生物的合成，不僅為研究這類(lèi)化合物的生物活性提供了基礎(chǔ)，而且為合成其它新煙堿類(lèi)化合物特別是亞硝胺類(lèi)化合物提供了理論和實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

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