依那普利葉酸片對(duì)早期糖尿病腎病的腎臟保護(hù)作用

張國(guó)艷，田寶文，李長(zhǎng)紅，劉中柱

(佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎內(nèi)科，黑龍江佳木斯154003)

心、腦、腎均是糖尿病(DM)發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中易于受累的重要器官，高血壓為糖尿病的常見(jiàn)伴發(fā)病，發(fā)生率可達(dá)糖尿病患者的20%～60%[1]。近年來(lái)大量研究提示高血糖是糖尿病腎病(DN)發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素，而高血壓及高同型半胱氨酸(Hcy)血癥則是重要的加重危險(xiǎn)因素。葉酸缺乏可導(dǎo)致血清Hcy升高，血漿Hcy水平增高可使糖尿病腎病患者腎小球微血管內(nèi)皮損傷、血栓形成、微循環(huán)障礙、組織缺氧，終導(dǎo)致微血管病變的發(fā)生發(fā)展，從而引起和促進(jìn)DN[2]。尿微量白蛋白是腎臟損傷的早期標(biāo)記物[3]，如何能在控制血糖、降血壓的同時(shí)，能有效地減少微量白蛋白尿、保護(hù)腎臟、延緩腎功進(jìn)行性損傷，是擺在國(guó)內(nèi)外臨床醫(yī)師面前的一個(gè)重大課題。本研究針對(duì)早期糖尿病腎病患者應(yīng)用復(fù)方新藥依那普利葉酸片，并與應(yīng)用倍他樂(lè)克進(jìn)行臨床對(duì)照觀察，探討其臨床實(shí)用意義，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

42例患者均為我院2010～2012年門(mén)診及住院的病人，其中男26例，女16例，年齡34～65歲，病例入選標(biāo)準(zhǔn):全組病例均符合2010年美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)(ADA)對(duì)糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并依據(jù)Mogensen等DN分期標(biāo)準(zhǔn)，確診為早期糖尿病腎病。UMA在30～300mg/24h;血肌酐(SCr)在正常范圍(40～120μmol/L);坐位收縮壓(SBP)≥140mmHg，舒張壓(DBP)≥90mmHg;近期血糖控制范圍:空腹血糖＜7.8mmol/L，餐后2h血糖 ＜11mmol/L。除外其他腎臟、內(nèi)分泌疾病、嚴(yán)重肝臟疾患、惡性腫瘤、腎臟毒性藥物應(yīng)用史及心律失?；颊?。

1.2 治療方法

所有患者均給予常規(guī)控制血糖，限制蛋白攝入(蛋白質(zhì)攝取的控制≤0.8g/(kg·d)等糖尿病腎病基礎(chǔ)治療，避免使用影響腎功能的藥物。研究組服用馬來(lái)酸依那普利葉酸片(深圳奧薩制藥有限公司)10mg/0.8mg一天一次，對(duì)照組服用倍他樂(lè)克47.5mg一天一次，兩組療程均為12周。每周監(jiān)測(cè)血壓2次，記錄收縮壓(SBP)和舒張壓(DBP)，并計(jì)算平均動(dòng)脈壓(MAP):平均動(dòng)脈壓=(SBP+2×DBP)/3;并檢測(cè)治療前后同型半胱氨酸(Hcy)血肌酐(SCr)和尿素氮(BUN)指標(biāo)，由全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定;尿微量白蛋白(UMA)通過(guò)NycocardreaderⅡ儀器干化學(xué)法測(cè)定。

1.3 觀察指標(biāo)

降壓療效標(biāo)準(zhǔn):按衛(wèi)生部制定的心血管系統(tǒng)藥物臨床研究指導(dǎo)原則評(píng)定，①顯效:舒張壓下降＞10mmHg，并降至正常，或下降20mmHg以上;②有效:舒張壓下降雖未達(dá)到10mmHg，但降至正常，或下降10～19mmHg;③無(wú)效:未達(dá)到上述水平者。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)分析軟件處理文中數(shù)據(jù)。文中分別有計(jì)數(shù)資料和計(jì)量資料，計(jì)數(shù)資料數(shù)據(jù)率的統(tǒng)計(jì)用百分比表示(%)，其差異性檢驗(yàn)以χ2方法，并以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。計(jì)量數(shù)據(jù)以均值±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，治療前后組內(nèi)和組間比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組降壓療效比較

研究組總有效率為95.2%，對(duì)照組為57.1%，兩組總有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組療效比較(n=21)

表2 兩組治療前后平均動(dòng)脈壓、尿微量白蛋白定量、BUN、SCr變化比較(±s)

表2 兩組治療前后平均動(dòng)脈壓、尿微量白蛋白定量、BUN、SCr變化比較(±s)

注:研究組組內(nèi)在治療前后比較P＜0.01;對(duì)照組組內(nèi)在治療前后比較P＞0.05;兩組組間在治療后比較P＜0.01。

組別 MAP(mmHg) Hcy(μmol/L) UMA(mg/L) BUN(mmol/L) SCr(μmol/L)研究組治療前 91.71±8.06 20.8±3.0 18.61±3.68 6.61±1.88 98.7±14.3治療后 80.12±9.68 12.6±2.6 10.23±2.76 4.84±1.79 88.5±12.8對(duì)照組治療前 92.01±7.96 21.0±3.3 18.14±3.57 6.60±1.87 97.9±15.6治療后 90.20±8.87 19.5±2.7 16.96±3.45 6.56±1.91 96.4±13.7

2.2 兩組各項(xiàng)指標(biāo)比較

研究組治療后Hcy、UMA、BUN、SCr較治療前有顯著改善，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)，而對(duì)照組治療后各指標(biāo)無(wú)顯著性變化(P＞0.05)，研究組治療后Hcy、UMA、BUN、SCr與對(duì)照組治療后比較指標(biāo)改善明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。見(jiàn)表2。

2.3 不良反應(yīng)

兩組治療前后血常規(guī)、心電圖、肝功能均無(wú)明顯變化，兩組患者未觀察到明顯不良反應(yīng)。

3 討論

糖尿病腎病(DN)可同時(shí)伴發(fā)高同型半胱氨酸血癥(HHcy)[4]，即血清中 Hcy 濃度大于等于 10.0μmol/L。其發(fā)病機(jī)制主要是DN患者腎小球?yàn)V過(guò)功能受損，導(dǎo)致同型半胱氨酸(Hcy)在體內(nèi)蓄積;腎臟結(jié)構(gòu)功能的完整性受損，導(dǎo)致Hcy代謝障礙。且疾病各期的Hcy水平有明顯差異，其水平反映了糖尿病腎病患者腎功損害的程度。研究還顯示Hcy水平與尿微量白蛋白呈正相關(guān)性，血漿 Hcy水平每升高5Lmol/L，微量白蛋白尿的危險(xiǎn)增加1.33倍，可見(jiàn)Hcy水平與糖尿病微血管并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切[5～7]。近期研究表明Hcy可能直接影響腎小球細(xì)胞，誘導(dǎo)腎小球損傷，引起腎小球硬化，最終導(dǎo)致終末期腎病[8]。由此可見(jiàn)高血壓和Hcy升高是加重糖尿病腎病進(jìn)展的最重要的兩種可控危險(xiǎn)因素[9]。本研究結(jié)果提示:依那普利葉酸片能夠同時(shí)針對(duì)上述兩種危險(xiǎn)因素綜合加以控制。運(yùn)用馬來(lái)酸依那普利葉酸片對(duì)早期糖尿病腎病患者進(jìn)行干預(yù)治療，經(jīng)檢測(cè)能有效的降低Hcy水平，同時(shí)降低尿微量白蛋白水平，有益于預(yù)防或延緩糖尿病微血管和大血管并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展。

馬來(lái)酸依那普利葉酸片是體現(xiàn)多重危險(xiǎn)因素(高血壓、高Hcy、低葉酸)綜合防治的復(fù)方創(chuàng)新藥物，是同時(shí)針對(duì)血壓和Hcy藥物的首個(gè)藥物，為依那普利和葉酸組成的復(fù)方制劑[10]。其馬來(lái)酸依那普利是一種長(zhǎng)效血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)類(lèi)抗高血壓藥，不僅能降低系統(tǒng)血壓，且能擴(kuò)張腎小球出球小動(dòng)脈，也降低了腎小球內(nèi)壓，減輕了高壓力狀態(tài)對(duì)腎小球?yàn)V過(guò)膜的損傷;同時(shí)依那普利對(duì)腎小球基底部分具有修復(fù)作用，減輕其損害，從而使尿蛋白排出明顯減少，可改善內(nèi)皮功能，防止腎功能的進(jìn)行性損害[11]。在研究方面ACEI還顯示出諸多不依賴(lài)降壓的治療效果，其能同時(shí)作用于心、腎、血管等多個(gè)靶點(diǎn)[12]。本文研究表明:應(yīng)用依那普利葉酸片治療早期糖尿病腎病患者，降壓總有效率為95.2%，與對(duì)照組為57.1%比較，能更有效控制血壓，減少24h尿微量白蛋白，減輕心腦血管多重危險(xiǎn)因子。葉酸可通過(guò)降低同型半胱氨酸(Hcy)的水平[13]，來(lái)發(fā)揮靶器官保護(hù)作用，二者聯(lián)用具有雙重治療作用，目前該藥已日漸受到重視，多應(yīng)用于H型高血壓的臨床治療。我們的臨床治療觀察將此藥應(yīng)用于早期糖尿病腎病患者治療中結(jié)果顯示:應(yīng)用馬來(lái)酸依那普利葉酸片能夠有效降低患者的血壓、尿微量白蛋白、同型半胱氨酸(Hcy)和血肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)指標(biāo)，以達(dá)到延緩腎臟損害的作用，其在保護(hù)腎臟方面具有顯著的協(xié)同作用。

本研究應(yīng)用復(fù)方新藥依那普利葉酸片，并與倍他樂(lè)克治療進(jìn)行對(duì)照觀察，結(jié)果顯示:研究組降壓效果總有效率(95.2%)顯著高于對(duì)照組(57.1%)。研究組治療后尿微量白蛋白(UMA))、同型半胱氨酸(Hcy)和血肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)明顯降低，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)，治療后兩組差異比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。綜上所述，應(yīng)用復(fù)方新藥依那普利葉酸片干預(yù)治療早期糖尿病腎病，其依那普利可有效控制血壓，減少尿蛋白、血肌酐及尿素氮，從而改善腎小球?yàn)V過(guò)率，減輕腎小血管硬化;加之葉酸可降低糖尿病腎病患者血清Hcy，減少24 h尿微量白蛋白，具有協(xié)同作用，在糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展中有預(yù)防及治療作用，且安全有效，有較好的臨床應(yīng)用前景，值得推廣應(yīng)用。

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