淺談利巴韋林

劉敬先，杜柏林，王麗娜

（遼寧省獸藥飼料畜產(chǎn)品質(zhì)量安全檢測(cè)中心，遼寧 沈陽110016）

利巴韋林最早被原ICN Pharmaceuticals（今日的Valeant制藥國(guó)際）合成于1970年，1972年3月ICN Pharmaceuticals公司以TRIAZOLE NUCLEOSIDES為專利名申請(qǐng)美國(guó)專利，1974年3月該專利正式頒證，保護(hù)期20年。國(guó)內(nèi)對(duì)利巴韋林類似藥物的研究始于70年代，國(guó)內(nèi)相關(guān)專利多為1994年后申請(qǐng)。2005年10月因國(guó)家動(dòng)物疫病防控政策的需要，農(nóng)業(yè)部第560號(hào)公告廢止了利巴韋林和其鹽、酯及單、復(fù)方制劑的獸藥用途，即2005年10月以后任何銷售獸用利巴韋林制劑或原料藥及在畜禽養(yǎng)殖過程中使用利巴韋林制劑或原料藥均屬違法行為。2012年12月央視曝光速生雞養(yǎng)殖黑幕將利巴韋林引入人們的視線，結(jié)合病毒對(duì)利巴韋林耐藥性的現(xiàn)實(shí)問題，綜述如下。

1 利巴韋林簡(jiǎn)介

利巴韋林原名三氮唑核苷，商品名病毒唑，化學(xué)名1－β－D－呋喃核糖基－1H－1，2，4，－三氮唑－3－羧酰胺，英文名ribavirin，CAS號(hào)36791－04－5，分子式C8H12N4O5，分子量244.21，分子結(jié)構(gòu)式如圖1。

圖1 利巴韋林的分子結(jié)構(gòu)式

2 利巴韋林的抗病毒作用機(jī)制

目前，利巴韋林的抗病毒作用機(jī)制還無法完全確定，可能機(jī)制為：①抗RNA病毒機(jī)制：利巴韋林的羧酰胺基誘導(dǎo)RNA病毒突變，磷酸化的利巴韋林代謝產(chǎn)物抑制RNA多聚酶活性。②抗DNA病毒機(jī)制：利巴韋林的三氮唑核苷5＇－單磷酸代謝產(chǎn)物抑制宿主的次黃嘌呤核苷酸脫氫酶活性，耗盡細(xì)胞內(nèi)GTP池，干擾病毒DNA的復(fù)制。③細(xì)胞毒性機(jī)制：利巴韋林的濃度滿足要求時(shí)，它的細(xì)胞毒性使其成為病毒誘變劑，引發(fā)病毒基因組的編碼錯(cuò)誤，降低感染性病毒的產(chǎn)生幾率。

3 利巴韋林的臨床應(yīng)用

3.1 國(guó)外臨床應(yīng)用

3.1.1 美國(guó)：美國(guó)食品藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)上市的利巴韋林制劑為口服制劑和霧化吸入劑。片劑、膠囊、口服液等適用于與重組人干擾素α－2b（Intron）聯(lián)合治療：3歲和3歲以上未曾使用α干擾素治療過的代償性肝病、18歲和18歲以上使用α干擾素治療復(fù)發(fā)患者的慢性丙型肝炎；霧化吸入劑（Virazole）的適用于治療：住院嬰兒和幼兒由呼吸道合胞病毒所致的嚴(yán)重下呼吸道感染。

3.1.2 歐盟：歐洲共同體藥物評(píng)審委員會(huì)（EMEA）批準(zhǔn)上市的利巴韋林制劑僅有膠囊劑（商品名Rebetol）。僅適用于與重組人干擾素α－2b聯(lián)合治療慢性丙型感染，且Rebetol不能單獨(dú)用藥。

3.2 國(guó)內(nèi)臨床應(yīng)用

①兒科：利巴韋林在兒科被應(yīng)用于病毒性肺炎[1]、病毒性心肌炎[2]、病毒性腸炎[3]。②傳染科：利巴韋林在傳染科被應(yīng)用于流行性出血熱[4]、慢性丙型肝炎[5]、手足口病[6]、傳染性軟疣[7]、傳染性單核細(xì)胞增多癥[8]。③呼吸科：利巴韋林在呼吸科被應(yīng)用于急性上呼吸道感染[9]、毛細(xì)支氣管炎[10]、呼吸道合胞病毒感染[11]。

4 可能存在的利巴韋林獸醫(yī)學(xué)違規(guī)應(yīng)用

4.1 應(yīng)用于豬

利巴韋林可能被用于豬的傳染性胃腸炎、流行性腹瀉、水皰病、傳染性腦脊髓炎等疾病的治療及預(yù)防。

4.2 應(yīng)用于禽

利巴韋林可能被用于禽的傳染性法氏囊病、禽流感、傳染性支氣管炎、傳染性喉氣管炎、禽痘、禽腦脊髓炎等疾病的治療及預(yù)防。

4.3 應(yīng)用于牛、羊

利巴韋林可能被用于牛傳染性鼻氣管炎、牛惡性卡他熱、牛潰瘍性乳頭炎、牛副流感、綿羊痘、羊傳染性膿皰等疾病的治療及預(yù)防。

股骨頭壞死是臨床常見疾病，屬于骨科，若不及時(shí)治療，會(huì)引發(fā)激發(fā)關(guān)節(jié)炎或股骨頭塌陷等疾病，嚴(yán)重者會(huì)發(fā)生殘疾甚至死亡。股骨頭壞死患者主要表現(xiàn)為髖關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)功能異常等癥狀，因此早期診斷，可以讓患者在最佳時(shí)機(jī)接受治療[1-2]。臨床診斷方法很多，如X線、CT檢查、核磁共振等，但何種方法效果更好，成為臨床研究的重點(diǎn)。本文以我院收治的股骨頭壞死患者為例，探討CT與核磁共振在此類患者中的診斷效果。

4.4 應(yīng)用于犬

利巴韋林可能被用于犬的傳染性肝炎、副流感等疾病的治療及預(yù)防。

4.5 應(yīng)用于水產(chǎn)類

利巴韋林可能被用于水產(chǎn)類病毒性疾病，如：鰻鱺病毒性腎臟病、出血性開口病、鰻鱺狂游病、鱉出血性腸道性壞死癥、甲魚腮腺炎、草魚出血病等疾病的治療及預(yù)防。

5 利巴韋林的毒性和濫用的潛在危害

5.1 溶血性貧血

利巴韋林抑制谷胱甘肽，損傷紅細(xì)胞膜使其裂解，引起貧血，可能會(huì)惡化已經(jīng)存在的心臟疾病。

5.2 遺傳毒性

利巴韋林可增加小鼠成纖維細(xì)胞與淋巴瘤的細(xì)胞轉(zhuǎn)化和突變幾率，在其它代謝活化物促進(jìn)作用下，小鼠淋巴瘤突變率將倍增。

5.3 生殖毒性

利巴韋林可導(dǎo)致雄性小鼠生精管萎縮、精子濃度降低和形態(tài)異常的精子數(shù)量增加，停藥后3～6個(gè)月，生精能力可部分恢復(fù)。此外，利巴韋林還有致畸和殺胚等潛在毒性。

5.4 致癌性

大鼠長(zhǎng)期摻食利巴韋林可誘發(fā)乳房、胰管、垂體和腎上腺產(chǎn)生良性腫瘤。

5.5 濫用引發(fā)耐藥性

利巴韋林人用藥物的違規(guī)使用和在畜禽養(yǎng)殖過程中的濫用，將引發(fā)HCV病毒耐藥性。全世界約有1.7億人感染丙型肝炎病毒（hepatitis C virus），約占世界人口的3%；我國(guó)約有0.4億HCV攜帶者，平均感染率約為3.2%。70%以上HCV感染者將發(fā)展為肝炎和肝硬化，甚至肝癌。目前，針對(duì)慢性HCV感染普遍采用長(zhǎng)效干擾素（IFN）聯(lián)合利巴韋林的標(biāo)準(zhǔn)治療方式，這種治療方式失敗率正呈逐年上升趨勢(shì)，丙型肝炎病毒耐藥性或者說利巴韋林的耐藥性問題是導(dǎo)致治療失敗的最主要原因[12]。

6 畜禽養(yǎng)殖濫用利巴韋林的原因分析

6.1 落后的生產(chǎn)方式的內(nèi)在需求

現(xiàn)實(shí)的養(yǎng)殖條件距離標(biāo)準(zhǔn)的養(yǎng)殖條件尚存在較大差距，因此畜禽在養(yǎng)殖過程中易患病，使得在免疫空白期或不免疫的養(yǎng)殖業(yè)者急需一種抗病毒藥物用作病毒性疾病預(yù)防。

6.2 廣譜抗病毒

作為預(yù)防使用的抗病毒藥物，必須是廣譜抗病毒的且效果良好，而三氮唑核苷結(jié)構(gòu)的利巴韋林恰好滿足條件。

6.3 價(jià)格便宜

國(guó)產(chǎn)的利巴韋林究其根源為仿藥，低廉的銷售價(jià)格是其占領(lǐng)市場(chǎng)的最大優(yōu)勢(shì)，同時(shí)也是從業(yè)者明知在畜禽養(yǎng)殖過程使用它是違法行為，卻依然選擇它的根本原因。

6.4 生產(chǎn)廠家的鼓吹

利潤(rùn)是企業(yè)永遠(yuǎn)的追求，為了擴(kuò)大利巴韋林的銷售額，部分企業(yè)違規(guī)進(jìn)行了利巴韋林的獸醫(yī)學(xué)應(yīng)用宣傳，并夸大了其抗病毒療效。

6.5 病急亂投醫(yī)心理

傳染病或疫病是畜禽養(yǎng)殖業(yè)者最大的噩夢(mèng)，一旦整群患病或出現(xiàn)突發(fā)死亡的病癥，隨之而來損失往往是從業(yè)者無法接受的。在此種情況下，濫用的藥物可能不止利巴韋林，至于間接引發(fā)的耐藥性問題更是無暇顧及。

7 利巴韋林的代謝規(guī)律與檢測(cè)難度

7.1 代謝規(guī)律

①磷酸化：利巴韋林進(jìn)入體內(nèi)后，可被磷酸化，依磷酸化程度有可產(chǎn)生三種磷酸化產(chǎn)物。②脫核糖基化“利巴韋林進(jìn)入體內(nèi)后，可被脫核糖基化并水解，并產(chǎn)生其三吡咯羧酸或三吡咯酰胺兩種代謝產(chǎn)物。③消除：利巴韋林進(jìn)入體內(nèi)后，主要以尿和糞便形式消除，其消除半衰期較長(zhǎng)，在體內(nèi)消除過程中利巴韋林原型約占17%。

7.2 動(dòng)物性食品中利巴韋林殘留量的檢測(cè)難度

利巴韋林水溶性強(qiáng)，從動(dòng)物組織中提取它比較容易，但因在絕大多數(shù)固相萃取小柱上低保留故難于高效凈化，也難與雜質(zhì)色譜分離。同時(shí)，在生物體內(nèi)其原型比例較低，僅檢測(cè)利巴韋林原型不足以表明利巴韋林的實(shí)際用量，有條件的話應(yīng)同時(shí)檢測(cè)其五種代謝產(chǎn)物，并以原型加代謝產(chǎn)物的總殘留量表示利巴韋林的實(shí)際殘留量。

8 小結(jié)

8.1 利巴韋林國(guó)內(nèi)外臨床應(yīng)用的比較

比較國(guó)內(nèi)外的臨床應(yīng)用不難發(fā)現(xiàn)美國(guó)和歐盟對(duì)于利巴韋林作為處方藥的管理嚴(yán)格，僅限于肝炎病毒和呼吸道合胞病毒；而我國(guó)已批準(zhǔn)生產(chǎn)36種規(guī)格、14個(gè)劑型的利巴韋林人用藥制劑，國(guó)內(nèi)專家還在對(duì)利巴韋林藥理藥效拓展研究，以增加利巴韋林藥物的應(yīng)用，但隨著應(yīng)用的增多相應(yīng)病毒對(duì)利巴韋林的耐藥性也在不斷增強(qiáng)。

8.2 利巴韋林謹(jǐn)慎用藥方案

已知利巴韋林的毒性主要有溶血性貧血、致癌致突變和生殖毒性，心臟病患者和孕婦應(yīng)避免使用利巴韋林；符合利巴韋林處方用藥標(biāo)準(zhǔn)的患者，應(yīng)盡量控制其用藥時(shí)間；如需長(zhǎng)期使用利巴韋林的患者，可以考慮采用利巴韋林的前體藥物，最大限度地降低發(fā)生溶血性貧血的風(fēng)險(xiǎn)。

8.3 解決畜禽養(yǎng)殖過程中濫用利巴韋林問題的建議

8.3.1 控制源頭：利巴韋林原料藥的生產(chǎn)和銷售是被允許的，但是賣給養(yǎng)殖業(yè)者用作獸用是不被允許的，企業(yè)追求利益是不會(huì)界定這個(gè)概念的。建議控制利巴韋林原料藥的生產(chǎn)和銷售，生產(chǎn)量的計(jì)劃應(yīng)建立在處方藥市場(chǎng)評(píng)估的基礎(chǔ)上，原料藥銷售記錄上應(yīng)有使用證明文件或不被挪為獸用的相關(guān)證明文件。

8.3.2 切斷獸用利巴韋林的銷售渠道：對(duì)獸藥店不定期抽查，沒收利巴韋林的制劑、原料藥或人用藥，對(duì)銷售獸用利巴韋林的違法行為進(jìn)行處罰以提高其違法成本，必要時(shí)簽不銷售獸用利巴韋林承諾書。網(wǎng)絡(luò)售藥是利巴韋林等違規(guī)藥物的新興銷售渠道，禁止和追查利巴韋林原料藥的網(wǎng)絡(luò)銷售是解決利巴韋林藥物濫用的有力手段。

8.3.3 定期培訓(xùn)宣傳：由政府或相關(guān)行業(yè)協(xié)會(huì)定期組織對(duì)從業(yè)者進(jìn)行畜禽養(yǎng)殖管理技術(shù)和獸藥管理?xiàng)l例等相關(guān)法律法規(guī)的培訓(xùn)和宣傳，使從業(yè)者了解那些獸藥可用，怎么使用，使用后休藥期是多久。網(wǎng)絡(luò)售藥是利巴書林等違規(guī)藥物的新興銷售渠道，禁止和追查利巴韋林原料藥的網(wǎng)絡(luò)銷售是解決利巴韋林藥物濫用的有力手段。

8.3.4 不定期進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)：對(duì)養(yǎng)殖場(chǎng)（戶）、屠宰場(chǎng)和市場(chǎng)等環(huán)節(jié)開展不定期風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)，確保畜禽產(chǎn)品質(zhì)量安全。但鑒于利巴韋林檢測(cè)的難度，會(huì)導(dǎo)致檢測(cè)成本過高。

8.3.5 價(jià)格兌換質(zhì)量：鼓勵(lì)建立少數(shù)“陽光”養(yǎng)殖基地，其養(yǎng)殖條件和理念滿足國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，其飼養(yǎng)過程接受公共網(wǎng)絡(luò)監(jiān)控，其產(chǎn)品流通過程受消費(fèi)者監(jiān)督，其品質(zhì)、營(yíng)養(yǎng)和藥物殘留等指標(biāo)分別由指定的權(quán)威檢測(cè)機(jī)構(gòu)報(bào)告驗(yàn)證。遵循誰受益誰埋單原則，可以預(yù)期“陽光”豬肉或雞肉的價(jià)格將變更為目前市場(chǎng)價(jià)的3～5倍，而部分消費(fèi)者將被市場(chǎng)規(guī)律拒之門外?，F(xiàn)階段的現(xiàn)實(shí)是豬肉和雞肉的供應(yīng)剛剛滿足市場(chǎng)需求或尚有不足，而食品安全的自我保護(hù)意識(shí)已深入民心，價(jià)格兌換質(zhì)量可能成為“兩害相權(quán)取其輕”最終采取的無奈之舉。

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