奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧用于胃癌術(shù)后輔助化療的安全性分析

高紅霞

(陜西省延安市博愛醫(yī)院消化內(nèi)科,陜西延安,716000)

胃癌是中國常見的惡性腫瘤,5年生存率低于20%[1],而如何提高胃癌患者的生存率及生存質(zhì)量是亟待解決的世界難題。胃癌病理類型以腺癌為主,對于最常見的腺癌,手術(shù)切除能提供最大的治療機會,但術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移是胃癌患者死亡的主要原因。近年來有報道[2-6]指出采用奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧進(jìn)行胃癌術(shù)后化療療效肯定。本研究通過分析2008年1月—2012年12月于本院手術(shù)治療的52例中晚期胃腺癌術(shù)后化療患者的臨床資料,探討奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧用于胃癌術(shù)后輔助化療的療效及安全性,現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2008年1月—2012年12月本院收治的胃癌術(shù)后患者52例,其中男36例,女16例,男/女比為 2.25∶1;年齡 34～71歲,平均 56.4歲。所有患者均經(jīng)手術(shù)病理證實為腺癌,均給予奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧的胃癌術(shù)后輔助化療方案。所有病例參照AJCC7.0分期。見表1。

表1 患者一般資料情況

1.2 毒性評估

化療相關(guān)毒性按Common Toxicity Criteria-Adverse Events Version 3.0(CTC-AE V3.0)標(biāo)準(zhǔn)評估?；熝悠? d及以上參照化療延期的標(biāo)準(zhǔn)[7]。

1.3 隨訪

化療后通過門診、電話、短信或QQ等即時通信隨訪,隨訪截至2013年4月10日,由于患者死亡等各種原因,3例失訪,隨訪率94.2%。失訪者按截尾數(shù)據(jù)進(jìn)行生存分析。中位隨訪時間10.3個月。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析,不良反應(yīng)發(fā)生率的比較用卡方檢驗進(jìn)行分析,以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況

全部胃癌術(shù)后患者共行262周期的輔助化療,平均(5.00±3.83)個周期,其中 5例(9.6%)化療1～2周期,11例(21.15%)化療 3～4周期,31例(59.62%)化療 5～6周期,5例(9.6%)化療6周期以上。

17例患者采用奧沙利鉑每雙周給藥一次的方案進(jìn)行化療,其中奧沙利鉑的中位劑量為85 mg/m2(70～110 mg/m2),第1天,14 d為一個周期,替吉奧的劑量為60mg/m2每天(52～76 mg/m2每天),第1～14天,21 d為一個周期。

54例患者接受三周方案進(jìn)行化療,奧沙利鉑中位劑量為120 mg/m2,(100～140 mg/m2),其中11例患者奧沙利鉬劑量為100～110 mg/m2,替吉奧的劑量為每天65 mg/m2(50～80 mg/m2每天)。

2.2 不良反應(yīng)

胃癌術(shù)后輔助化療最常見的不良反應(yīng)為惡心、嘔吐(73.2%),食欲下降(65.1%),中性粒細(xì)胞降低(63.4%),白細(xì)胞降低(67.7%),血紅蛋白降低(65.6%)及血小板降低(43.9%)。見表2 、3 、4 。

表2 全部患者的不良反應(yīng)[n(%)]

表3 單純輔助及新輔助化療患者的治療相關(guān)不良反應(yīng)[n(%)]

表4 行新輔助及單純輔助化療患者的3～4度治療相關(guān)不良反應(yīng)[n(%)]

2.3 生存情況

截至2013年4月10日,33例無復(fù)發(fā)生存,5例帶瘤生存,14例患者死亡,其中10例因腫瘤進(jìn)展死亡,1例死于化療后感染,3例其他原因死亡。1年生存率81%,1年無復(fù)發(fā)生存率77.2%。

3 討 論

手術(shù)治療是目前胃癌治療療效最為肯定的手段[8]。但近2/3的胃癌患者確診時已屬晚期,只能進(jìn)行姑息治療[9-10]。過去的數(shù)十年,人們進(jìn)行了大量的臨床試驗,試圖通過各種綜合治療來減少復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移,提高胃癌的遠(yuǎn)期生存。其中術(shù)后輔助化療研究吸引了廣泛的關(guān)注目光。越來越多的研究關(guān)注到胃癌術(shù)后輔助化療的治療方案優(yōu)化及療效評估。文獻(xiàn)[11-12]報道奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧化療在胃癌晚期患者治療中療效確切并且患者耐受性好,但是其在胃癌術(shù)后輔助化療的療效及安全性尚缺乏足夠的報道和評估?；谶@樣的背景,本研究探討分析奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧化療在胃癌術(shù)后輔助化療中的療效及安全性。

與以往的報道[11,13]相似,本研究52例新化療方案的患者中,10例術(shù)前接受了平均3.5周期的新輔助化療。但由于術(shù)后的耐受差而不得不停止化療,術(shù)后化療的中位周期為3周期,術(shù)后輔助化療中骨髓抑制率明顯增高,高于術(shù)前新輔助化療患者,血小板的減低最明顯成為了停止化療的原因。這樣的結(jié)果在以往的文獻(xiàn)里也有報道,解釋為胃癌患者術(shù)后一般較術(shù)前耐受性差。因此對于奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧用于術(shù)后的輔助化療,應(yīng)當(dāng)密切關(guān)注化療過程中不良反應(yīng)的變化,尤其是骨髓的抑制。其余42例未接受術(shù)前新輔助化療的患者中,3～4度的血液毒性為中性粒細(xì)胞下降(15.9%)和血小板降低(9.5%)。相比于順鉑聯(lián)合替吉奧[14]用于術(shù)后輔助化療的研究,3～4度的血液毒性明顯減輕。Sumpter等[15]將1002例不能手術(shù)的胃食管腺癌隨機分為接受ECF(表阿霉素、順鉑和 5-FU,civ)方案、EOF(表柔比星、奧沙利鉑和 5-FU,civ)方案、ECX(表柔比星、順鉑和卡培他濱)方案EOX(表柔比星、奧沙利鉑和卡培他濱)方案作比較,發(fā)現(xiàn)EOX方案較好,無論在中位生存時間,一年生存率還是骨髓抑制等不良反應(yīng)方面,EOX組明顯好于其他3組,肯定了奧沙利鉑替代順鉑的優(yōu)勢。

檢測錯配修復(fù)蛋白[16-17](MMR)廣泛存在生物體中,是機體DNA的一種重要的修復(fù)機制,在防止基因突變、維持基因穩(wěn)定性和DNA復(fù)制高保真的過程中起著關(guān)鍵作用。MMR基因缺陷導(dǎo)致細(xì)胞DNA錯配修復(fù)功能的喪失,增加細(xì)胞自發(fā)突變的頻率,使細(xì)胞內(nèi)癌基因、抑癌基因以及其他腫瘤相關(guān)基因的突變不斷積累,最終導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。奧沙利鉑通過促進(jìn)腫瘤細(xì)胞內(nèi)的MMR基因缺陷[18-19],使其不能識別奧沙利鉑—DNA復(fù)合物,避免了腫瘤細(xì)胞對奧沙利鉑的耐藥。因此,奧沙利鉑替代順鉑已經(jīng)成為治療結(jié)直腸癌的為數(shù)不多的重要化療藥物之一。

總之,奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧新化療方案用于晚期胃腺癌術(shù)后輔助化療雖可提高患者生存率,但應(yīng)注意新方案中術(shù)后化療的耐受性和不良反應(yīng)。

[1]任建松,李倩,關(guān)鵬,等.中國2008年消化道常見惡性腫瘤發(fā)病、死亡和患病情況的估計及預(yù)測[J].中華流行病學(xué)雜志,2012,33(10):1052.

[2]BangY J,Kim Y W,Yang H K,et al.Adjuvant capecitabine and oxaliplatin for gastric cancer after D2 gastrectomy(CLASSIC):a phase 3 open-label,randomised controlled trial[J].Lancet,2012,379(9813):315.

[3]Kim G M,Jeung H C,Rha S Y,et al.A randomized phase II trial of S-1-oxaliplatin versus capecitabine-oxaliplatin in advanced gastric cancer[J].Eur J Cancer,2012,48(4):518.

[4]Sasako M,Sakuramoto S,Katai H,et al.Five-year outcomes of a randomized phaseⅢ trial comparing adjuvant chemotherapy with S-1 versus surgery alone in stageⅡorⅢgastric cancer[J].J Clin Oncol,2011,29(33):4387.

[5]de Gramont A,Van Cutsem E,Schmoll H J,et al.Bevacizumab plus oxaliplatin-based chemotherapy as adjuvant treatment for colon cancer(AVANT):a phase 3 randomised controlled trial[J].Lancet Oncol,2012,13(12):1225.

[6]Sanoff H K,Carpenter W R,Freburger J,et al.Comparison of adverse events during 5-fluorouracil versus 5-fluorouracil/oxaliplatin adjuvant chemotherapy for stageⅢcolon cancer:a population-based analysis[J].Cancer,2012,118(17):4309.

[7]Schmoll H J,Cartwright T,Tabernero J,et al.PhaseⅢtrial of capecitabine plus oxaliplatin as adjuvant therapy for stageⅢcolon cancer:a planned safety analysis in 1,864 patients[J].J Clin Oncol,2007,25(1):102.

[8]Gill R S,Al-Adra D P,Nagendran J,et al.Treatment of gastric cancer with peritoneal carcinomatosis by cytoreductive surgery and HIPEC:a systematic review of survival,mortality,and morbidity[J].J Surg Oncol,2011,104(6):692.

[9]Matharu G,Tucker O,Alderson D.Systematic review of intraperitoneal chemotherapy for gastric cancer[J].Br J Surg,2011,98(9):1225.

[10]Koizumi W.Chemotherapy for advanced gastric cancer:review of global and Japanese status[J].Gastrointest Cancer Res,2007,1(5):197.

[11]周一.胃癌術(shù)后輔助化療的安全性分析及臨床獲益[D].北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院,中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院,北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院,清華大學(xué)醫(yī)學(xué)部,中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院,2012.

[12]李元方,周志偉,李威,等.卡培他濱聯(lián)合洛鉑對比聯(lián)合奧沙利鉑用于進(jìn)展期胃癌D2術(shù)后輔助化療[J].廣東醫(yī)學(xué),2012,33(9):1324.

[13]Cunningham D,Allum W H,Stenning S P,et al.Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer[J].N Engl J Med,2006,355(1):11.

[14]Takahari D,Hamaguchi T,Yoshimura K,et al.Feasibility study of adjuvant chemotherapy with S-1 plus cisplatin for gastric cancer[J].Cancer Chemother Pharmacol,2011,67(6):1423.

[15]Sumpter K,Harper-Wynne C,Cunningham D,et al.Report of two protocol planned interim analyses in a randomised multicentre phaseⅢstudy comparing capecitabine with fluorouracil and oxaliplatin with cisplatin in patients with advanced oesophagogastric cancer receiving ECF[J].Br J Cancer,2005,92(11):1976.

[16]Devaud N,Gallinger S.Chemotherapy of MM R-deficient colorectal cancer[J].Fam Cancer,2013,(29):Epub ahead of print.

[17]Liu D,Wu H Z,Zhang Y N,et al.DNA repair genes XPC,XPG polymorphisms:relation to the risk of colorectal carcinoma and therapeutic outcome with Oxaliplatin-based adjuvant chemotherapy[J].Mol Carcinog,2012,51(Suppl 1):E83.

[18]Amarantidis K,Xenidis N,Chelis L,et al.Docetaxel plus oxaliplatin in combination with capecitabine as first-line treatment for advanced gastric cancer[J].Oncology,2011,80(5/6):359.

[19]Lin R B,Fan N F,Guo Z Q,et al.A phaseⅡ study of 5-fluorouracil/leucovorin in combination with paclitaxel and oxaliplatin as first-line treatment for patients with advanced gastric cancer[J].J Chemother,2008,20(6):744.