2-苯基苯并咪唑的合成及工藝優(yōu)化

劉 博，楊曉峰，靳 強(qiáng)，陳志萍

(中北大學(xué)理學(xué)院化學(xué)系，山西 太原 030051)

苯并咪唑及其衍生物具有良好的生物活性，廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、農(nóng)藥、獸藥、抗真菌劑等領(lǐng)域[1-4]。苯并咪唑衍生物與金屬離子形成配合物后，可用作模擬天然超氧化物歧化酶(SOD)的活性成分[5]以及OLED發(fā)光材料[6]。因而苯并咪唑化合物的合成研究受到了國(guó)內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注。

通常情況下該類化合物有2種合成途徑[7-8]：一是以鄰苯二胺和有機(jī)羧酸或衍生物為原料，通過(guò)環(huán)化、脫水反應(yīng)來(lái)合成。該方法通常需要強(qiáng)酸、高溫等條件，反應(yīng)時(shí)間也較長(zhǎng)且產(chǎn)率較低；二是以鄰苯二胺和醛為原料，在氧化劑存在下進(jìn)行反應(yīng)來(lái)合成，常見的氧化劑有[9-11]DDQ、MnO2、Pb(OAc)4、過(guò)硫酸氫鉀、Na2S2O5、氨基磺酸、偏釩酸銨、I2-H2O2等。該方法可以降低反應(yīng)溫度，減少反應(yīng)時(shí)間，較傳統(tǒng)方法有了很大的改善，但由于氧化劑的參與，致使副產(chǎn)物增多，給目標(biāo)化合物的后續(xù)分離提純?cè)斐闪死щy。為了消除固體氧化劑對(duì)產(chǎn)物分離的影響，Singh 等[12]對(duì)該方法進(jìn)行了改進(jìn)，以MeCN或DMF作溶劑，在Fe(Ⅲ)/Fe(Ⅱ)氧化還原體系催化下，直接以氧氣為氧化劑，合成苯并咪唑衍生物。Kawashita等[13]則用活性炭負(fù)載氧氣作氧化劑，合成苯并咪唑衍生物。本研究在上述工作的基礎(chǔ)上，對(duì)合成工藝進(jìn)一步改進(jìn)，以鄰苯二胺和苯甲醛為原料，不借助任何催化劑和載體，直接以氧氣為氧化劑，進(jìn)行2-苯基苯并咪唑的合成，并對(duì)合成工藝進(jìn)行了優(yōu)化。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 實(shí)驗(yàn)藥品

鄰苯二胺，甲醇，苯甲醛，所有試劑均為分析純。

1.2 2-苯基苯并咪唑的合成及工藝優(yōu)化

將10mmol(1.08g)鄰苯二胺溶于30mL甲醇，置于100mL四口燒瓶中，攪拌下緩慢滴加10mL溶解有20mmol(2.04ml)苯甲醛的甲醇溶液，水浴升溫至45℃，通入氧氣作為氧化劑，回流反應(yīng)3h，TLC跟蹤反應(yīng)進(jìn)程，減壓蒸餾，得黃色糊狀固體，95%乙醇重結(jié)晶，活性炭脫色，得到目標(biāo)化合物。

改變反應(yīng)溫度、原料配比、反應(yīng)時(shí)間、溶劑用量等反應(yīng)條件，考察各因素對(duì)目標(biāo)化合物產(chǎn)率的影響，確定合成反應(yīng)的最佳工藝條件。

1.3 目標(biāo)化合物的表征

用X-4顯微熔點(diǎn)測(cè)試儀測(cè)定樣品的熔點(diǎn)；采用KBr 壓片，F(xiàn)IIR-8400S傅里葉變換紅外光譜儀測(cè)定樣品的紅外光譜；將目標(biāo)化合物溶于DMSO-d6，利用BRUKER-DXR300核磁共振儀測(cè)定樣品的氫核磁共振圖譜。

2 結(jié)果與討論

2.1 2-苯基苯并咪唑的結(jié)構(gòu)分析與表征

2-苯基苯并咪唑的合成路線如Scheme1所示。

（1）熔點(diǎn)：經(jīng)X-4顯微熔點(diǎn)測(cè)試儀測(cè)試，目標(biāo)化合物的熔點(diǎn)為293～295℃，與文獻(xiàn)一致。

（2）FTIR：圖1為2-苯基苯并咪唑(A)和原料鄰苯二胺(B)的紅外圖譜。在曲線A、B中，1635、1593、1504、1458cm-1附近的吸收峰為苯環(huán) C=C骨架伸縮振動(dòng)；752cm-1附近的吸收峰為苯環(huán)1，2-二元取代后C-H 鍵面外彎曲振動(dòng)；3030cm-1附近的吸收峰為苯環(huán)的C-H伸縮振動(dòng)；曲線B中在3382、3363cm-1處的吸收峰為伯胺的N-H伸縮振動(dòng)，曲線A中，在3047cm-1處出現(xiàn)仲胺基

N-H的伸縮振動(dòng)吸收峰，而在3500～3200cm-1范圍內(nèi)伯胺的N-H伸縮振動(dòng)吸收峰消失，說(shuō)明伯胺基已與醛基反應(yīng)，生成仲胺。進(jìn)一步對(duì)比曲線A、B中N-H伸縮振動(dòng)峰的位置與峰形可發(fā)現(xiàn)曲線A的振動(dòng)峰位置較之曲線B發(fā)生了紅移300cm-1且峰形趨于平坦，這是因?yàn)槟繕?biāo)化合物呈大共軛體系[14]，致使N-H伸縮振動(dòng)力常數(shù)減弱，吸收峰發(fā)生紅移；同時(shí)，咪唑環(huán)上的氫較為活潑，呈締合態(tài)存在，其峰形減弱。上述N-H伸縮振動(dòng)峰位置的紅移與峰形變?nèi)踹M(jìn)一步證明反應(yīng)生成了苯并咪唑類化合物。曲線A中，在740、702cm-1處出現(xiàn)2個(gè)強(qiáng)吸收峰，可歸結(jié)為單取代苯特征吸收峰，即咪唑環(huán)2位取代苯基的C-H面外彎曲振動(dòng)吸收峰，表明目標(biāo)化合物中有一取代苯的存在。綜上所述，胺基已與醛基反應(yīng)，生成咪唑。

圖1 2-苯基苯并咪唑與鄰苯二胺紅外圖譜Fig.1 FTIR spectra of 2-Phenylbenzimidazole and 1,2-diaminobenzene

圖2 2-苯基苯并咪唑的1H-NMRFig.2 1H-NMR of 2-Phenylbenzimidazole

（3）1HNMR：圖2為2-苯基苯并咪唑氫核磁共振譜圖，圖中出現(xiàn)4組共振峰，積分面積之比(Ha∶Hb∶Hc∶Hd)為 2∶5∶2∶1。 在 δ=12.913(d)處出現(xiàn)的共振峰，可歸屬仲胺基的1個(gè)活潑H，胺基上的H處于它所連接苯環(huán)的去屏蔽區(qū)，因此，化學(xué)位移向低場(chǎng)移動(dòng)。在苯環(huán)區(qū)(化學(xué)位移δ= 7.0～8.0)有3組共振峰出現(xiàn)，可歸屬為苯并咪唑苯環(huán)的4個(gè)H以及單取代苯環(huán)的5個(gè)H；在δ=7.508～7.532(b)處出現(xiàn)的共振峰，歸屬為單取代苯環(huán)的5個(gè)H，由于取代基為不飽和的苯并咪唑基團(tuán)，與苯環(huán)形成共軛，使苯環(huán)電子云密度降低，表現(xiàn)為去屏蔽效應(yīng)，因此，化學(xué)位移向低場(chǎng)移動(dòng)。在δ=8.172～8.195(c)處的共振峰，歸屬為苯并咪唑苯環(huán)的3、6位上的H；在δ=7.183(a)處的峰，歸屬為苯并咪唑苯環(huán)的4、5位上的H。在δ= 2.565處為溶劑DMSO-d6的吸收峰。由氫核磁圖譜可進(jìn)一步證實(shí)合成產(chǎn)物為目標(biāo)化合物2-苯基苯并咪唑。

2.2 合成工藝優(yōu)化

2.2.1 反應(yīng)溫度選擇

固定鄰苯二胺的量為10mmol、苯甲醛的量為20mmol、反應(yīng)時(shí)間為3 h、甲醇/鄰苯二胺的液固比(mL/g)為37.0(甲醇用量為40mL)，考察反應(yīng)溫度對(duì)產(chǎn)率的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如圖3所示。

圖3顯示，隨著反應(yīng)溫度的升高，2-苯基苯并咪唑產(chǎn)率先增大后減小，反應(yīng)溫度為45℃時(shí)，產(chǎn)率最高可達(dá)71.2%。這是由于隨著溫度的升高，首先達(dá)到主反應(yīng)所需的活化能，反應(yīng)速率增大，產(chǎn)率增大；當(dāng)溫度繼續(xù)升高時(shí)，鄰苯二胺有可能被氧氣氧化為2,3-二氨基吩嗪[15]，吩嗪類化合物一般是在氧化酶[16]催化或高溫高壓下合成，所需活化能較高，升高溫度致使吩嗪類副產(chǎn)物的生成速率增大，使目標(biāo)化合物產(chǎn)率降低。因此，在此條件下，合成反應(yīng)較為適宜的溫度為45℃。

圖3 溫度對(duì)反應(yīng)產(chǎn)率的影響Fig.3 Influence of temperature on reaction yield

2.2.2 原料配比選擇

固定鄰苯二胺的量為10mmol、反應(yīng)時(shí)間為3h、溫度為45℃、甲醇/鄰苯二胺的液固比(mL/g)為37.0(甲醇用量為40mL) (甲醇用量為40mL)，改變苯甲醛與鄰苯二胺的摩爾比，考察原料配比對(duì)產(chǎn)率的影響，結(jié)果如圖4所示。

由圖4可知，隨著苯甲醛用量的增加，2-苯基苯并咪唑的產(chǎn)率也是先增大后減小趨勢(shì)，當(dāng)原料配比為n(苯甲醛)/n(鄰苯二胺)=2，反應(yīng)產(chǎn)率最高。這可能是由于在氧氣存在的條件下，苯甲醛極易被氧化為苯甲酸，苯甲醛不能完全地與胺基反應(yīng)，因此，此反應(yīng)需要過(guò)量的苯甲醛；當(dāng)苯甲醛配比用量超過(guò)2時(shí)，隨著苯甲醛的用量增大，生成的苯甲酸等副產(chǎn)物也隨之增多，給后續(xù)的分離提純?cè)斐闪死щy，產(chǎn)率降低。因此，在此條件下，較為適宜的原料配比為n(苯甲醛)/n(鄰苯二胺)=2。

圖4 原料配比對(duì)反應(yīng)產(chǎn)率的影響Fig.4 Influence of molar ratio on reaction yield

2.2.3 反應(yīng)時(shí)間的選擇

固定鄰苯二胺的量為10mmol、苯甲醛的量為20mmol、反應(yīng)溫度為45℃、甲醇/鄰苯二胺的液固比(mL/g)為37.0(甲醇用量為40mL) (甲醇用量為40mL)，改變反應(yīng)時(shí)間，考察反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)率的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如圖5所示。

由圖5可知，隨著反應(yīng)時(shí)間的延長(zhǎng)，2-苯基苯并咪唑的產(chǎn)率也呈先增大后減小趨勢(shì)，反應(yīng)3h產(chǎn)率最高。3h產(chǎn)率最高的原因目前尚不清楚，可能與副反應(yīng)的加劇有關(guān)，有待于進(jìn)一步探索和研究。

2.2.4 溶劑用量的選擇

固定鄰苯二胺的量為10mmol、苯甲醛的量為20mmol、反應(yīng)溫度為45℃、反應(yīng)時(shí)間為3h，選擇適宜的溶劑用量，考察反應(yīng)體系液固比對(duì)產(chǎn)率的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如圖6所示。

圖5 時(shí)間對(duì)反應(yīng)產(chǎn)率的影響Fig.5 Influence of time on reaction yield

圖6 反應(yīng)體系液固比對(duì)反應(yīng)產(chǎn)率的影響Fig.6 Influence of liquid solid ratio on reaction yield

圖6顯示，當(dāng)鄰苯二胺用量一定時(shí)，2-苯基苯并咪唑產(chǎn)率隨溶劑用量的增加而增加，當(dāng)體系液固比超過(guò)37.0后，產(chǎn)率基本保持不變。這是由于體系液固比小于37.0時(shí)，溶劑未能將原料充分溶解，反應(yīng)不完全，產(chǎn)率較低；當(dāng)體系液固比超過(guò)37.0時(shí)，溶劑已將原料溶解，可進(jìn)行充分反應(yīng)，因此產(chǎn)率變化不大。在此條件下，體系較為適宜的液固比(mL/g)為37.0，此時(shí)甲醇用量為40mL。

3 結(jié)論

(1)直接以氧氣為氧化劑，鄰苯二胺與苯甲醛反應(yīng)成功合成了目標(biāo)化合物2-苯基苯并咪唑。

(2)合成2-苯基苯并咪唑的最佳工藝條件為：n(苯甲醛)/n(鄰苯二胺)=2，反應(yīng)溫度為45℃，反應(yīng)時(shí)間為3h，甲醇/鄰苯二胺的液固比(mL/g)為37.0(甲醇用量為40mL)，產(chǎn)率最高可達(dá)71.2%。

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