神經(jīng)營養(yǎng)因子與神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療

神經(jīng)營養(yǎng)因子與神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療

專家簡介 王偉，男，二級教授，主任醫(yī)師，醫(yī)學雙博士。現(xiàn)任華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院副院長、神經(jīng)病學研究所所長，教育部長江學者特聘教授、湖北省醫(yī)學會神經(jīng)病學分會副主任委員、神經(jīng)系統(tǒng)重大疾病教育部重點實驗室副主任，享受國務(wù)院特殊津貼。教育部《神經(jīng)損傷與功能重建》雜志主編；《Nature Review Neurology（中文版）》主編，《Lancet》、《Brain Research》、《Journalof Neuroscience Research》、《Glia》等雜志審稿人。先后被評為國家杰出青年基金獲得者、教育部新世紀優(yōu)秀人才、教育部優(yōu)秀青年教師、團中央青年崗位能手、湖北省突出貢獻專家。先后擔任中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會青年委員會副主任委員、中國神經(jīng)科學學會理事、膠質(zhì)細胞學組副組長；湖北省醫(yī)學會神經(jīng)病學分會副主任委員。在缺血性神經(jīng)元損傷以及膠質(zhì)細胞細胞周期調(diào)控等領(lǐng)域進行了相關(guān)的基礎(chǔ)和應(yīng)用研究，尤其是在腦保護機制和新的靶向治療方面工作得到國內(nèi)外認可。近年作為第一項目負責人主持國家杰出青年基金一項、國家973重大專項一項、國家自然基金重點研究項目兩項、衛(wèi)生部重點項目一項、國家自然基金面上項目三項、德國生物科學特別基金一項以及教育部研究項目兩項。在《Ann Neurol》、《Cell》、《Nature cellbiology》、《Prog Neurobiolog》、《JCereb Blood Flow Metab》、《Stroke》、《Glia》等雜志以通訊作者發(fā)表 SCI收錄論文 30 篇，其中 5 篇封面文章，并得到《Cell》、《Neuron》、《Nature Neuroscience》、《Physio Rev》等國際著名專業(yè)雜志正面引用498次。獲得教育部自然科學獎一等獎一項、中華醫(yī)學獎二等獎一項、湖北省自然科學三等獎以及武漢市科技進步二等獎各一項。在《Canadian MedicalAssociation Journal》（CMAJ，2011年影響因子9.015）雜志上以新聞發(fā)布及特別推薦發(fā)表論文，首次在國際上證實得氣針灸治療模式能夠顯著改善面神經(jīng)麻痹患者的面肌功能和生活質(zhì)量，被路透社以頭條新聞報道，并經(jīng)全球48家媒體以各種語言進行傳播，使針灸和得氣概念在世界范圍進一步擴大影響。

神經(jīng)營養(yǎng)因子（neurotrophic factor，NTF）是指能促進神經(jīng)細胞存活、生長、分化的一類蛋白質(zhì)因子。神經(jīng)生長因子（nerve growth factor，NGF）是被發(fā)現(xiàn)的第一個NTF，目前已發(fā)現(xiàn)具有神經(jīng)營養(yǎng)作用的蛋白質(zhì)因子30余種。對于NTF的研究是神經(jīng)科學領(lǐng)域的熱點之一。

NTF主要有神經(jīng)營養(yǎng)素家族（neurotrophins，NTS）、膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子家族（glial-cell derived neurotrophicfactor，GDNF），睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子家族（ciliary neurotrophic factor，CNTF）及成纖維細胞生長因子（fibroblastgrowth factor，F(xiàn)GF）等幾個家族；此外還有表皮生長因子（epidermal growth factor，EGF）、胰島素樣生長因子（insulin-like growth factor，IGF）、干擾素（interferor-γ）和白細胞介素（interleukin，IL）等。

NTF在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育過程中扮演著重要的角色，在發(fā)育過程中神經(jīng)元之間相互競爭，獲取有限的NTF，未獲得足夠營養(yǎng)因子的神經(jīng)元進入細胞程序性死亡。在成熟神經(jīng)系統(tǒng)中，NTF可緩解損傷后的神經(jīng)元死亡、調(diào)節(jié)突觸的可塑性、刺激軸突的生長、調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)傳遞、減少神經(jīng)元變性、促進神經(jīng)再生。

近年來，對NTF的研究取得了較大的進展。①NGF：NGF參與調(diào)節(jié)交感和感覺神經(jīng)元生長、發(fā)育、分化、存活和功能特征的表達。NGF能阻止損傷后基底前腦膽堿能神經(jīng)元的退化，在早老性癡呆的治療中發(fā)揮作用；NGF還能減少膽堿能和非膽堿能神經(jīng)元的退化，對治療亨延頓舞蹈病可能有作用。正常情況下，成熟軀體運動神經(jīng)元軸突膜缺乏NGF受體或數(shù)量很少，不能識別和攝取NGF；但軸突損傷后，可刺激其暴露內(nèi)部NGF結(jié)合位點，運動神經(jīng)元的某些特征向胚胎時期逆轉(zhuǎn)，NGF受體的合成增加，發(fā)揮神經(jīng)修復(fù)作用。②腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain derived neurophic factor，BDNF）：在新生動物體內(nèi)，BDNF有阻止損傷的運動神經(jīng)元死亡的作用；在成年動物體內(nèi)，BDNF能改善運動神經(jīng)元損傷后的膽堿能神經(jīng)元喪失，但BDNF對受損膽堿能神經(jīng)元的營養(yǎng)作用弱于NGF。BDNF能促進中腦多巴胺能神經(jīng)元的存活和分化，阻止脊髓半橫斷模型中紅核神經(jīng)元逆行性死亡。BDNF還能減少運動神經(jīng)元的變性，并能增強神經(jīng)元的功能。③GDNF：GDNF是目前發(fā)現(xiàn)的活性最強的運動神經(jīng)元營養(yǎng)因子。其生物學作用主要為對多巴胺能神經(jīng)元的作用，目前，GDNF對帕金森病的治療研究已進入臨床試驗。GDNF不僅是一種特異性多巴胺能神經(jīng)元營養(yǎng)因子，它也是中樞運動神經(jīng)元、去甲腎上腺素能神經(jīng)元、周圍神經(jīng)系統(tǒng)感覺神經(jīng)元和自主神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元的存活因子。④神經(jīng)營養(yǎng)素-3（neurotrophin-3，NT-3）：NT-3可以影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的海馬神經(jīng)元、中腦腹側(cè)的多巴胺能和GABA能神經(jīng)元、運動神經(jīng)元、小腦粒細胞和藍斑去甲腎上腺素能神經(jīng)元的存活；增加原代培養(yǎng)的海馬神經(jīng)元表達乙酰膽堿酯酶神經(jīng)元的數(shù)目，增加基底前腦胚胎細胞的膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶活性和膽堿能神經(jīng)元的存活；促進皮質(zhì)脊髓束的運動軸突生長，脊髓損傷后還可促進運動功能的修復(fù)；此外對少突神經(jīng)膠質(zhì)細胞的功能有一定的調(diào)節(jié)作用，在治療脫髓鞘疾病中可能有一定的作用。⑤睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子（ciliary neurotrophic factor，CNTF）：大鼠皮質(zhì)局灶性缺血后，CNTF能減少神經(jīng)元的損失并能改善其功能；對因損傷引起的基底前腦膽堿能神經(jīng)元和黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的變性有一定的保護作用，還能修復(fù)紋狀體神經(jīng)元損傷；是最先進行肌萎縮性側(cè)索硬化癥大規(guī)模臨床試驗的神經(jīng)營養(yǎng)因子之一。

在實際應(yīng)用中，由于血腦屏障的影響，NTF的應(yīng)用受到一定限制。目前NTF的臨床應(yīng)用方法學研究主要集中在以下幾個方面。局部用藥：①損傷局部注射：此途徑用量小，在局部藥物濃度高，進入血液的量少，目前最常用。②腦室注射：NTF易被神經(jīng)元攝取，但此給藥方法相對困難，且NTF難以到達損傷神經(jīng)。③腦內(nèi)植入微囊化緩釋生物多聚體：將NTF與具有緩釋功能的多聚體或微粒結(jié)合植入腦內(nèi)，可準確定位并維持NTF相對穩(wěn)定和持續(xù)的生物效應(yīng)。全身用藥：血漿NTF濃度降低快，且因血腦屏障的阻擋，到達受損神經(jīng)的量較小。且藥物用量較大，副作用更為明顯，還可能產(chǎn)生相應(yīng)抗體。轉(zhuǎn)基因治療：將有功能的目的基因?qū)朐l(fā)病灶細胞或其他相關(guān)類型移植細胞，使目的基因產(chǎn)物大量表達，以達到治療目的。此法被認為最有前途。聯(lián)合用藥：聯(lián)合應(yīng)用可滿足神經(jīng)損傷后再生對多種NTF的需要，增加各種NTF的協(xié)同作用，療效更好。NTF受體激動劑：目前正研究生產(chǎn)能通過血腦屏障的小分子量的受體激動劑，產(chǎn)生類NTF樣作用，治療神經(jīng)損傷。

關(guān)于NTF研究目前存在的問題：①給藥途徑問題：為了解決蛋白質(zhì)大分子通過血腦屏障的問題，目前有研究將NTF與載體結(jié)合，如將NTF與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合，采用靜脈注射，能使NTF通過血腦屏障并保持完整的生物效應(yīng)，并且由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管壁富含轉(zhuǎn)鐵蛋白受體，所以該技術(shù)可將靜脈注射之NTF更多地聚集于腦。除了考慮血腦屏障以外，還需要合適的前期臨床試驗以證明方案的可行性、有效性和安全性，權(quán)衡藥物對具體疾病的正副作用，并闡明NTF不同給藥途徑的藥代動力學與生物利用度。②動物模型到臨床應(yīng)用的幾點障礙：研究NTF對慢性退行性疾病的治療作用時，動物模型不能完全模仿人體內(nèi)神經(jīng)變性過程和速度，故將NTF應(yīng)用于臨床的準確劑量和治療時間不明；副作用；NTF的藥物動力學；NTF分子是否與體內(nèi)別的蛋白因子有拮抗作用。③NTF基因治療：首先是需要尋找可控的表達NTF的載體系統(tǒng)，其次是安全性問題，再次中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后的體內(nèi)微環(huán)境并不適合神經(jīng)再生，這也是轉(zhuǎn)基因細胞移植失敗的主要原因。

大量研究表明，NTF能促進神經(jīng)元修復(fù)、軸突生長和功能恢復(fù)，對于帕金森病、阿爾茨海默病、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、亨廷頓病、卒中、脊髓損傷和外周神經(jīng)病變等治療都有潛在的臨床價值，極有可能成為將來治療神經(jīng)損傷和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的重要手段。因此，本刊特舉辦此次?？?，征集NGF相關(guān)文章，對此領(lǐng)域的研究進展進行總結(jié)，為廣大醫(yī)師提供有價值的研究資料。

王偉

2013年10月6日