H7亞型禽流感病毒對(duì)家禽和人感染回顧及H7N9亞型流感防控建議

孫洪磊，劉金華

（中國農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院，北京 海淀100193）

截止于2013年4月2日，國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)通報(bào)我國上海市、安徽省和江蘇省共發(fā)現(xiàn)7例人感染H7N9禽流感病例，其中2例死亡。由于H7N9禽流感病毒感染人是世界范圍首次出現(xiàn)的事件，該消息一經(jīng)報(bào)出，立即引發(fā)了很大的反響，人們擔(dān)憂此次出現(xiàn)的新型流感病毒是否會(huì)形成大流行。鑒于當(dāng)前對(duì)該病毒的基因特性、生物學(xué)特性及傳播能力尚不清晰，為了使讀者更好的認(rèn)識(shí)H7N9亞型禽流感病毒，本文回顧H7亞型流感病毒的特性、H7亞型禽流感病毒在家禽中的流行情況和對(duì)人類的感染情況，以及如何采取有效措施控制該病毒的流行。

禽流感病毒（Avian influenza virus，AIV）屬于正黏病毒科流感病毒屬，是一種呈球形或桿狀、有包膜的單股負(fù)鏈RNA病毒，其基因組由8個(gè)節(jié)段組成，編碼12種蛋白。根據(jù)核蛋白和基質(zhì)蛋白的抗原性不同，流感病毒被分為A型、B型和C型，禽流感病毒屬于A型流感病毒。依據(jù)病毒表面的血凝素（Hemagglutinin，H）和神經(jīng)氨酸酶 （Neuraminidase，N）蛋白抗原性的不同，A型流感病毒可分為16個(gè)H亞型 （H1～H16）和9個(gè)N亞型 （N1～N9），因而流感病毒可分為HxNx共144種亞型，此次發(fā)現(xiàn)的H7N9亞型禽流感病毒是其中的一種。根據(jù)病毒的致病性，流感病毒可分為低致病性禽流感 （low pathogenicity avian influenza，LPAI）病毒和高致病性禽流感 （High pathogenicity avian influenza，HPAI）病毒。大多數(shù)亞型的流感病毒對(duì)禽類表現(xiàn)為低致病性，所有爆發(fā)高致病性禽流感疫情均由H5或H7亞型病毒引起。

目前，國內(nèi)引起家禽禽流感的病毒主要包括H9N2和H5N1亞型，尚沒有H7N9亞型禽流感病毒引起家禽發(fā)病的報(bào)道，也沒有該病毒在我國家禽中分離的資料。

1 H7亞型禽流感病毒在家禽中的流行情況

與其他亞型禽流感病毒一樣，根據(jù)地理分布的差異，H7亞型禽流感病毒分為歐亞和北美兩大分支。1902年，首次在雞體內(nèi)分離到H7亞型流感病毒（A／Chicken／Brescia／1902）。自1963年英國火雞發(fā)生H7N3亞型HPAI以來，H7亞型禽流感在家禽中發(fā)生的頻率越來越多，先后有H7N3、H7N7、H7N4、H7N1、H7N2多種亞型流感在雞、火雞、鴨、鵪鶉等多個(gè)品種的家禽中發(fā)生。除了亞型組合方式多樣化、感染宿主種類多之外，H7亞型禽流感病毒的地理分布也非常廣泛，英國、荷蘭、比利時(shí)、德國、意大利、澳大利亞、加拿大、美國等歐美國家是H7亞型禽流感病毒的高發(fā)地區(qū)。近年來，亞洲地區(qū)的家禽中也不斷出現(xiàn)H7亞型禽流感：1994～1995、2004年，巴基斯坦曾兩次爆發(fā)H7N3HPAI疫情；2005年，朝鮮3個(gè)雞場(chǎng)發(fā)生H7N7亞型HPAI；2006年，韓國3家鴨場(chǎng)出現(xiàn)H7亞型LPAI；2009年日本中部一家鵪鶉飼養(yǎng)場(chǎng)發(fā)生H7N6亞型LPAI。

我國于2002年在河北省一蛋雞場(chǎng)分離到H7N2亞型禽流感病毒 （A／Chicken／Hebei／1／2002），這是迄今為止我國出現(xiàn)的惟一一次H7亞型禽流感病毒感染家禽事件，序列分析及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明該病毒為低致病性禽流感病毒。根據(jù)GenBank上公布的基因序列數(shù)據(jù)顯示，我國曾在野鳥或水禽分離到H7N1、H7N2、H7N3、H7N7和 H7N8亞型的低致病性禽流感病毒。

根據(jù)NCBI數(shù)據(jù)庫顯示，僅具有20余株H7N9亞型流感病毒，這些病毒全部分離自禽類，沒有來源于哺乳動(dòng)物的病毒株。

2 H7亞型禽流感病毒感染人的歷史

雖然此次致死人的H7N9亞型流感病毒是全球首次發(fā)現(xiàn)的新亞型流感病毒，但是，H7亞型流感病毒感染人類已有較長的時(shí)間。2003年之前，H7亞型病毒自然感染人病例很少，零星的幾次感染都因?qū)嶒?yàn)室職業(yè)暴露引起。1977年，1名實(shí)驗(yàn)室技術(shù)員不慎將含有病毒的雞胚尿囊液濺灑在面部，導(dǎo)致了結(jié)膜炎的發(fā)生。1980年，H7N7亞型流感病毒引起新英格蘭大約500頭海豹發(fā)病死亡，4名剖檢海豹尸體的實(shí)驗(yàn)室工作人員在兩天后出現(xiàn)了結(jié)膜炎癥狀，雖然沒有在這4名工作人員體內(nèi)分離到病毒，但是其發(fā)病表現(xiàn)符合H7N7流感病毒的致病特點(diǎn)。H7亞型病毒由直接由禽類傳播給人類的事件發(fā)生在1996年，英國1名婦女在打掃鴨舍后出現(xiàn)了結(jié)膜炎癥狀，結(jié)果在其眼結(jié)膜中分離到H7N7亞型流感病毒 （A／England／268／96）。

2000年之后，隨著H7亞型禽流感病毒在家禽中的不斷發(fā)生，人類自然感染事件也不斷出現(xiàn)（表1）。2003年，荷蘭家禽發(fā)生了H7N7HPAI禽流感疫情，并引起了89名人感染，其中包括86名直接與病禽接觸過的家禽從業(yè)者以及3名從未接觸過病禽的患者家屬，說明該病毒具備有限的人際傳播能力。89名感染患者中有78例出現(xiàn)結(jié)膜炎癥狀，5例同時(shí)表現(xiàn)結(jié)膜炎和流感樣癥狀，2例只表現(xiàn)流感樣癥狀，1個(gè)病例死亡，表現(xiàn)為肺炎合并呼吸窘迫綜合征，這是迄今為止最大規(guī)模的人類感染H7亞型流感病毒事件。2002～2003年，意大利家禽發(fā)生 H7N3 LPAI疫情，通過對(duì)密切接觸過病禽的185人進(jìn)行抗體檢測(cè)發(fā)現(xiàn)7人表現(xiàn)為抗體陽性，其中1人曾出現(xiàn)過結(jié)膜炎癥狀。2006年，英國家禽中發(fā)現(xiàn)H7N3 LPAI病毒，并且在1名表現(xiàn)結(jié)膜炎的飼養(yǎng)員體內(nèi)分離到了病毒，隨后又有4人出現(xiàn)結(jié)膜炎和流感樣癥狀，但均沒有檢出病毒。2007年，英國一家活禽市場(chǎng)出現(xiàn)H7N2LPAI疫情，23人出現(xiàn)結(jié)膜炎或流感癥狀，但只在4人體內(nèi)檢測(cè)到病毒。

北美分支的H7亞型禽流感病毒也多次引起人類感染發(fā)病。2002年，美國一火雞農(nóng)場(chǎng)發(fā)生H7N2 LPAI疫情，1名接觸過病禽的工作人員出現(xiàn)過呼吸道癥狀，血清也表現(xiàn)為中和抗體陽性，這是首次報(bào)道北美分支的H7亞型流感病毒感染人類。2003年，紐約1名居民出現(xiàn)發(fā)燒、咳嗽癥狀，結(jié)果在其呼吸道中分離到1株H7N2亞型流感病毒 （A／NY／107／2003），序列分析發(fā)現(xiàn)該病毒HA基因與2002年的1株火雞源H7N2病毒同源性最高，但是具體感染源仍不清楚。2004年，加拿大發(fā)生H7N3HPAI疫情，在處理病死雞的過程中，兩名工人因沒有進(jìn)行眼部保護(hù)措施而感染病毒，出現(xiàn)了結(jié)膜炎癥狀，但隨后兩人都完全恢復(fù)。

鑒于世界范圍內(nèi)日不斷出現(xiàn)家禽H7亞型流感疫情以及人類感染的事件，早在2009年，美國科學(xué)家J．A．Belser就曾指出：未來H7亞型禽流感病毒對(duì)人的威脅性會(huì)大大增加。

3 H7亞型禽流感病毒的感染與傳播特性

H5N1病毒感染人事件多是散在發(fā)生，但是H7亞型禽流感病毒出現(xiàn)過人類群體性感染事件，而且表現(xiàn)出一定的人際間傳播能力，因此，相對(duì)而言，H7亞型流感可能更具備人間流行的可能性。在哺乳動(dòng)物模型中，H7亞型禽流感病毒不需適應(yīng)即能在呼吸系統(tǒng)中有效復(fù)制，造成小鼠全身系統(tǒng)性感染，而且能引起雪貂出現(xiàn)神經(jīng)癥狀。研究表明，北美分支的H7亞型禽流感病毒相比于歐亞分支的H7亞型禽流感病毒獲得了更強(qiáng)的α－2，6唾液酸糖苷結(jié)合能力，而α－2，6唾液酸糖苷正是人類上呼吸道主要分布的流感病毒受體，這將會(huì)為禽流感跨物種感染人類提供便利。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)部分北美分支H7亞型禽流感病毒能夠在雪貂間接觸傳播。因此，北美分支H7亞型禽流感病毒在人際間流行的可能性更大。

NA蛋白是流感病毒重要表面抗原，能夠?yàn)榧磳⒊鲅康牟《玖Ｗ訌乃拗骷?xì)胞表面釋放清理通路，在流感病毒感染及傳播中發(fā)揮重要作用。雖然全世界已有600多人感染過H5亞型HPAI病毒，但所有的病毒都只有H5N1一種組合方式。而感染人的H7亞型禽流感病毒卻出現(xiàn)過H7N2、H7N3、H7N7多種組合方式，此次在我國出現(xiàn)的H7N9亞型流感病毒感染人事件，也說明H7亞型病毒HA能夠與多種NA亞型組合。

此次在我國新出現(xiàn)的H7N9亞型病毒的基本特性尚不得而知，其感染性、致病性、傳播性需要進(jìn)行深入研究。

4 防控H7N9亞型禽流感建議

（1）進(jìn)行系統(tǒng)的流行病學(xué)調(diào)查，盡快查清本次疫情的源頭。當(dāng)前最重要的是要及早確定該新型病毒的來源，尤其是開展對(duì)我國南方地區(qū)家禽、野鳥的病毒學(xué)調(diào)查，由于目前尚不能排除該病毒是否通過哺乳動(dòng)物中間宿主－豬傳給人類的可能性，也需要對(duì)豬群開展病毒學(xué)調(diào)查。（2）評(píng)估該亞型病毒對(duì)人間的潛在危害。盡快開展病毒生物學(xué)特性研究，揭示病毒的感染特性、傳播特性和致病性。（3）開展該新亞型病毒疫苗和治療藥物的研發(fā)。雖然當(dāng)前的臨床數(shù)據(jù)表明該亞型流感病毒還不具備人傳人的能力，但在這么段時(shí)間不同地區(qū)多個(gè)病例的出現(xiàn)，不能排除該病毒在人間突變的可能性，為了有效防止大流行，研發(fā)疫苗控制該病是有必要的。（4）建立動(dòng)物醫(yī)學(xué)和人間醫(yī)學(xué)良好合作的機(jī)制。近年人間新出現(xiàn)的疫病如SARS、鏈球菌病、2009甲型流感等都來源動(dòng)物，控制好動(dòng)物中的病原才能有效防止人間疫病的出現(xiàn)。人間疫病防控的重要關(guān)口和把手必須前移于動(dòng)物控制，現(xiàn)實(shí)要求我們動(dòng)物醫(yī)學(xué)和人間醫(yī)學(xué)研究工作者需要進(jìn)行良好的合作，及時(shí)溝通研究數(shù)據(jù)。（5）加大動(dòng)物間病原學(xué)流行病學(xué)調(diào)查和研究力度。目前在我國養(yǎng)殖業(yè)每年開展大規(guī)模的春防和秋防，但相對(duì)而言，開展的病原學(xué)調(diào)查力度不如血清學(xué)調(diào)查力度，因而，建議基層動(dòng)物疫病防控單位，加大病原學(xué)實(shí)驗(yàn)室建設(shè)，對(duì)開展病原學(xué)調(diào)查更具有現(xiàn)實(shí)的意義。

表1 1996年以來H7亞型流感病毒感染人病例

略）