化療聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床評估

劉英平 彭大為 (?？谑腥嗣襻t(yī)院腫瘤科，海南 ?？?570208)

肺癌占我國城市居民惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率的首位，其中非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者占75% ～80%?；颊呔驮\時多屬晚期，治療主要以化療為主。重組人血管內(nèi)皮抑制素(恩度)為新型人血管內(nèi)皮抑素，可通過特異性抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖與遷移，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，從而抑制腫瘤新生血管的形成。臨床研究表明，化療藥物聯(lián)合恩度治療晚期NSCLC，能夠顯著提高療效，延長患者的生存期并改善生活質(zhì)量。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2008年12月至2010年12月在我院就診的54例晚期NSCLC患者，均經(jīng)組織或細(xì)胞病理學(xué)確診。入選標(biāo)準(zhǔn):(1)有可觀測的瘤灶;(2)化療前未接受過手術(shù)治療;(3)生存期＞3個月;(4)化療前無心、肺、肝、腎、血液系統(tǒng)等其他嚴(yán)重疾患;其中男 36例，女 18例，年齡 47～79〔平均(62.95±8.93)〕歲;ⅢB期30例，Ⅳ期24例;鱗癌35例，腺癌19例;初治患者35例，復(fù)治患者19例。54例患者分為觀察組和對照組，兩組患者一般情況比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般情況比較(n)

1.2 化療方案 觀察組采用長春瑞濱(25 mg/m2)和奧沙利鉑(130 mg/m2)聯(lián)合恩度(5 mg/m2)方案治療，對照組采用多烯紫杉醇(65 mg/m2)和奧沙利鉑(130 mg/m2)聯(lián)合恩度(5 mg/m2)方案治療，常規(guī)給予止吐、水化、利尿等治療，21 d為一個周期，每個患者均至少完成2個周期化療?；熎陂g常規(guī)預(yù)防性使用止吐藥物及粒細(xì)胞集落刺激因子和粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子進(jìn)行治療。常規(guī)復(fù)查血常規(guī)和肝腎功能，出現(xiàn)異常給予相應(yīng)處理。

1.3 近期療效和不良反應(yīng)評價 (1)臨床療效:按照實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)將近期療效分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)和疾病進(jìn)展(PD);CR+PR為有效率(RR)，CR+PR+SD為臨床受益率(CBR)。完成2個化療周期后行CT檢查以評價近期療效，對獲得CR或PR的患者在化療4個星期后再次確定療效。(2)不良反應(yīng):按照WHO抗癌藥物毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)評價毒性反應(yīng)，分為0～Ⅳ級，0級表示無毒副反應(yīng)，Ⅳ級表示最嚴(yán)重毒副反應(yīng)。化療期間及化療后每周檢查血常規(guī)2次，并檢查肝腎功能等項(xiàng)目。詳細(xì)記錄化療所引起的各種副作用。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS17.0軟件，數(shù)值變量資料以±s表示，分類變量資料以百分比表示;兩均數(shù)間的比較采用t檢驗(yàn)，兩樣本率或構(gòu)成比的比較采用χ2檢驗(yàn)，等級資料采用Ridit分析。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效比較 54例患者完成2個周期化療后評定療效，觀察組無完全緩解者，部分緩解13例，病情穩(wěn)定11例，疾病進(jìn)展4例，臨床治療有效率為46.43%(13例)。對照組無完全緩解者，5例部分緩解，10例病情穩(wěn)定，疾病進(jìn)展11例，臨床治療有效率為19.23%(5例)。兩組有效率比較差異顯著(χ2=4.49，P＜0.05)。

2.2 兩組患者不良反應(yīng)比較 主要的不良反應(yīng)為白細(xì)胞減少、血小板減少和惡心嘔吐。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表2。

表2 兩組患者不良反應(yīng)〔n(%)〕

3 討論

晚期NSCLC患者的生存期短，治療效果差，首選的治療為全身化療為主，目的是緩解癥狀、延長生存期及提高生活質(zhì)量。以鉑類為基礎(chǔ)聯(lián)合化療方案是治療晚期NSCLC主要治療方案，但其療效不能令人滿意〔1〕。腫瘤生長以及轉(zhuǎn)移過程中的關(guān)鍵均跟新生血管有關(guān)，研究表明，抗血管生成藥物與化療聯(lián)合應(yīng)用，可提高NSCLC的臨床獲益率，延長患者的總生存時間及無病生存時間〔2，3〕。

重組人血管內(nèi)皮抑制素(恩度)是一種多靶點(diǎn)血管內(nèi)皮抑制劑，可特異性的抑制新生血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移，通過調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)表達(dá)等多個途徑控制腫瘤新生血管生成，發(fā)揮抑制腫瘤生長的作用。相關(guān)學(xué)者〔4，5〕認(rèn)為采用長春瑞濱和順鉑聯(lián)合恩度方案治療晚期NSCLC患者有較高的臨床獲益率。文美玲等〔6〕報道紫杉醇和卡鉑聯(lián)合恩度方案治療晚期NSCLC患者的總有效率達(dá)48.8%。本組結(jié)果說明恩度與長春瑞濱、奧沙利鉑協(xié)同作用更強(qiáng)。恩度聯(lián)合化療藥物主要作用機(jī)制為:(1)使新生血管有序化，有利于化療藥物進(jìn)入腫瘤細(xì)胞;(2)誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡;(3)影響腫瘤的營養(yǎng)供應(yīng)，抑制腫瘤及其微小轉(zhuǎn)移灶的生長，從而降低腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。

恩度本身并不具有細(xì)胞毒效應(yīng)，文獻(xiàn)報道〔7，8〕，與單純第3代含鉑化療方案的不良反應(yīng)比較，化療藥物聯(lián)合恩度未增加化療藥物毒性。有研究〔9，10〕報道恩度主要不良事件表現(xiàn)在心臟毒性方面，本組患者僅少數(shù)表現(xiàn)為心律失常。本研究中患者無治療相關(guān)死亡，多見的副作用為白細(xì)胞減少、血小板減少和惡心嘔吐，且患者對上述不良反應(yīng)均能耐受，且停藥后恢復(fù)正常。

綜上所述，長春瑞濱及奧沙利鉑聯(lián)合恩度治療晚期NSCLC近期療效顯著，是一種安全、有效的治療方案，值得臨床進(jìn)一步推廣。

1 Butts CA，Bodkin D，Middleman EL，et al.Randomized phaseⅡ study of gemcitabine plus cisplatin，with or without cetuximab，as first-line therapy for patients with advanced or metastatic non-small-cell lung cancer〔J〕.J Clin Oncol，2007;25(36):5777-84.

2 張宗林.紫杉醇脂質(zhì)體、順鉑聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑素治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效及安全性〔J〕.中國老年學(xué)雜志，2012;32(8):1720-1.

3 沈春燕，佟仲生，穆海玉.恩度聯(lián)合含鉑類化療方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察〔J〕.天津醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2010;16(2):255-60.

4 顧洪兵，朱亞芳，譚清和，等.重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合NP方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察〔J〕.腫瘤基礎(chǔ)與臨床，2010;23(1):54-5.

5 李建鵬，鞏克亭，朱志圖，等.重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合順鉑局部治療惡性胸腔積液的臨床研究〔J〕.中國藥房，2011;22(14):1308-10.

6 文美玲，李寶秀，梁慶模.恩度聯(lián)合紫杉醇和順鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效及心血管毒性〔J〕.中國動脈硬化雜志，2009;17(7):551-4.

7 周 芳.老年局部晚期非小細(xì)胞肺癌三種治療模式的臨床對比分析〔J〕.中國老年學(xué)雜志，2011;31(12):2186-7.

8 Reck M，von Pawel J，Zatloukal P，et al.Phase Ⅲ trial of cisplatin plus gemcitabine with either placebo or bevacizumab as first-line therapy for nonsquamous non-small-cell lung cancer:AVAil〔J〕.J Clin Oncol，2009;27(8):1227-34.

9 陳永倖，程宏寧，陳 亮，等.重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合GP方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌30例療效觀察〔J〕.海南醫(yī)學(xué)，2010;21(18):20-2.

10 陳 群，石 琴，謝 強(qiáng)，等.重組人血管內(nèi)皮抑素注射液聯(lián)合單藥治療老年晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察〔J〕.中國老年學(xué)雜志，2012;32(5):900-2.