阿司匹林片聯(lián)合氯比格雷片對急性腦梗死進(jìn)展的影響

顧力華，龐永誠，陳 斌，龔瑞瑩，魏丹霞，何紹平，鄧 紅

（云南省昆明市中醫(yī)醫(yī)院急診科 650011）

研究表明，腦梗死患者在急性期進(jìn)展的發(fā)生率約20%～40%，其致死率和致殘率較一般腦梗死更高，預(yù)后更差［1］。因此，如何在腦梗死急性期阻止病情進(jìn)展對患者預(yù)后顯得尤為關(guān)鍵。阿司匹林片與氯比格雷片是預(yù)防急性腦梗死常用抗血小板藥物，但對兩者聯(lián)合應(yīng)用于腦梗死急性期，是否能阻止或延緩病情進(jìn)一步發(fā)展尚未達(dá)成共識。本研究采用雙聯(lián)抗血小板治療急性腦梗死患者，觀察對腦梗死患者急性期進(jìn)展性發(fā)生的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 所有病例均來源于本院急診科住院部及重癥監(jiān)病房（ICU）2008年1月至2012年5月收治的符合納入標(biāo)準(zhǔn)的62例急性腦梗死患者。（1）診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照1996年中華醫(yī)學(xué)會第四屆全國腦血管病學(xué)術(shù)會議通過的《各類腦血管疾病診斷要點(diǎn)》［2］，并經(jīng)過頭部CT檢查確診。（2）分型標(biāo)準(zhǔn)：參照美國急性卒中Org110172治療試驗(yàn)（TOAST）標(biāo)準(zhǔn)［3］，對所有急性腦梗死患者進(jìn)行臨床分型，分成5個(gè)主要亞型：大動脈粥樣硬化型（LAA），小動脈閉塞型（SAO），心源性栓塞型（CE）；其他原因所致型（SOE）；不明原因型（SUE）。（3）納入標(biāo)準(zhǔn)：符合急性腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)；根據(jù)TOAST分型，選擇符合大動脈粥樣硬化型腦梗死患者；急性發(fā)病后6～24h內(nèi)入院；年齡在35歲以上，80歲以下者。（4）排除標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)檢查證實(shí)由腦腫瘤、腦外傷、腦寄生蟲、代謝障礙、風(fēng)濕性心臟病、心內(nèi)膜炎、冠心病及其他心臟病合并房顫引起腦栓塞者；出血性腦血管病、短暫性腦缺血發(fā)作、可逆性缺血性神經(jīng)功能缺損；嚴(yán)重心、肝、腎、胃腸疾病及惡性腫瘤患者；近1周內(nèi)使用抵克立得、氯吡格雷、傳統(tǒng)非甾體抗血小板藥及肝素、低分子肝素、華法令等影響血小板聚集功能的藥物；有卒中病史且遺留嚴(yán)重后遺癥者；活動性潰瘍或近期內(nèi)臟出血者；血小板計(jì)數(shù)大于450×109／L或小于100×109／L，合并凝血功能障礙或出凝血疾??；近期4周內(nèi)行較大外科手術(shù)者或創(chuàng)傷；不能耐受或?qū)Π⑺酒チ制蚵冗粮窭灼^敏者，過敏體質(zhì)者，哮喘患者；骨髓增生異常綜合征；有家族或個(gè)人出血疾病史；80歲以上，35歲以下，妊娠期或哺乳期婦女，精神病患者和不能合作者。

1.2 方法

1.2.1 病例分組 采取隨機(jī)數(shù)字表方法將62例患者隨機(jī)分為治療組和對照組。治療組中男19例，女11例，年齡43～79歲，平均（61.3±8.2）歲；對照組中男20例，女12例，年齡45～79歲，平均（62.1±9.1）歲。兩組患者性別、年齡、美國國立衛(wèi)生院卒中評分量表（NIHSS）評分、合并高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病、既往卒中史及吸煙等情況差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2.2 試驗(yàn)藥物 硫酸鹽氯吡格雷片，賽諾菲安萬特（杭州）制藥有限公司生產(chǎn)，商品名：波立維，75毫克／片；阿司匹林腸溶片，德國拜爾公司生產(chǎn)，商品名：拜阿司匹林，100毫克／片。

1.2.3 分組用藥 兩組均予以常規(guī)治療：如吸氧、降顱壓、擴(kuò)血管、擴(kuò)容、腦細(xì)胞保護(hù)劑、改善腦循環(huán)、預(yù)防感染及維持水、電解質(zhì)平衡等治療，對存在高血糖、高血脂等并發(fā)癥患者分別給予控制血糖、血脂等對癥治療。在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，治療組：第1天予阿司匹林片300mg，1次／天，氯吡格雷片300mg，1次／天，第2天至第7天予阿司匹林片100mg／d，鹽氯吡格雷片75mg／d。療程共7d。對照組：第1天予阿司匹林片300 mg，第2天以后予阿司匹林片100mg／d。

1.2.4 觀察項(xiàng)目

1.2.4.1 急性腦梗死病情進(jìn)展的標(biāo)準(zhǔn)［4］起病在6h至7d病情仍在進(jìn)行性加重，頭部CT復(fù)查排除梗死后出血及其他血管發(fā)生了新的梗死，并符合下列條件之一：（1）癱瘓肢體肌力較入院時(shí)下降2級或2級以上；（2）較入院時(shí)NIHSS評分大于或等于4分。

1.2.4.2 療效評定 入院時(shí)第1、3、7天對所有患者進(jìn)行NIHSS評分。參照全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會議通過的臨床療效標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評價(jià)［5］。治療后按缺損分值的減少判斷療效。評分減少91%～100%為痊愈；評分減少46%～90%為顯著進(jìn)步；評分減少18%～45%為進(jìn)步；評分減少0%～17%為無效；評分增加為惡化。痊愈率＋顯著進(jìn)步率＋進(jìn)步率＝總有效率。

1.2.4.3 常規(guī)檢查 入院后第1天內(nèi)查頭顱CT、凝血篩查、血、尿、大便常規(guī)、肝、腎功能等，治療7天后再復(fù)查上述檢查項(xiàng)目。

1.2.4.4 安全性評價(jià) 觀察有無顱內(nèi)出血、消化道、泌尿系統(tǒng)及皮膚黏膜出血、有無嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)、各凝血指標(biāo)、過敏反應(yīng)等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料用率表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料用±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 組患者NIHSS評分比較 治療后，治療組符合急性腦梗死病情進(jìn)展標(biāo)準(zhǔn)的患者有6例（20.00%），對照組符合急性腦梗死病情進(jìn)展標(biāo)準(zhǔn)的患者有17例（53.13%），治療組患者NIHSS評分較對照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 治療組與對照組治療前后NIHSS評分的變化（±s，分）

表1 治療組與對照組治療前后NIHSS評分的變化（±s，分）

＊：P＞0.05，與對照組比較；＊＊：P＜0.05，與對照組比較。

組別 n 治療前 治療后治療組 30 12.61±3.21＊ 5.28±2.71＊＊對照組32 11.28±3.64 9.19±3.11

2.2 組患者療效比較 治療后，治療組總有效率53.33%，對照組總有效率28.13%。治療組患者療效較對照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 治療組與對照組治療前后療效比較

2.3 安全性結(jié)果 治療后，2組患者均無明確的顱內(nèi)出血、消化道、泌尿系統(tǒng)及皮膚黏膜出血，未出現(xiàn)嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)、過敏反應(yīng)等。

3 討 論

國內(nèi)外臨床研究顯示，根據(jù)TOAST分型，大動脈粥樣硬化型是進(jìn)展性腦梗死中發(fā)生率最高的類型［6－7］。大動脈粥樣硬化型腦梗死急性期發(fā)生進(jìn)展的機(jī)制較為復(fù)雜，但多在動脈粥樣硬化基礎(chǔ)上發(fā)生。其發(fā)生機(jī)制為動脈粥樣硬化致內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生壞死，內(nèi)膜下膠原組織暴露，接觸血小板并與之黏著，血小板釋出二磷酸腺苷（ADP）、5－羥色胺、兒茶酚胺、前列腺素G2、血栓素A2（TXA2）、內(nèi)皮素及鈣離子等，可使動脈收縮和管腔狹窄，也促使血小板聚集黏附，并可網(wǎng)織纖維蛋白和紅細(xì)胞，逐漸形成血栓［8］。由此可見，血小板活化、集聚在動脈粥樣硬化型腦梗死的發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用［9］。因此，抗血小板治療是急性腦梗死治療的關(guān)鍵措施之一，急性期未溶栓者應(yīng)盡早給予抗血小板藥物［10］?！吨袊毙匀毖宰渲性\治指南2010》指出卒中發(fā)生48h內(nèi)應(yīng)用抗血小板聚集藥物［11］，能顯著降低隨訪期末的病死或殘疾率，減少復(fù)發(fā)。FASTER試驗(yàn)表明，早期雙聯(lián)抗血小板治療，90d腦梗死的發(fā)生率7.1%，低于單用阿司匹林片治療的10.8%，提示早期的抗血小板聚集治療可以明顯地減少缺血性腦血管事件的復(fù)發(fā)，是首選和基本的藥物［12］。CLAIR研究入選的是顱內(nèi)動脈狹窄且有微栓子信號（MES）的急性卒中／TIA患者［13］，證實(shí)了早期（7d內(nèi)）雙聯(lián)抗血小板治療可顯著減少M(fèi)ES，提示雙聯(lián)抗血小板治療能減少微栓子脫落，使腦梗死的復(fù)發(fā)和進(jìn)展比例下降。

本組資料顯示，在腦梗死急性期（7d內(nèi)）患者中，對大動脈粥樣硬化型腦梗死予阿司匹林片聯(lián)合氯吡格雷片抗血小板聚集治療后，治療組符合急性腦梗死病情進(jìn)展標(biāo)準(zhǔn)的患者有6例（20.00%），對照組符合急性腦梗死病情進(jìn)展標(biāo)準(zhǔn)的患者有17例（53.13%）。治療后，治療組患者NIHSS評分較對照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療組總有效率53.33%，對照組總有效率28.13%。治療組患者療效較對照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者均無明確的顱內(nèi)出血、消化道、泌尿系統(tǒng)及皮膚黏膜出血，未出現(xiàn)嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)、過敏反應(yīng)等。

本研究結(jié)果提示，阿司匹林片聯(lián)合氯吡格雷片治療大動脈粥樣硬化型腦梗死中可能延緩其病情的進(jìn)一步發(fā)展。這可能與兩種抗血小板藥物從不同的作用機(jī)制，作用于不同環(huán)節(jié)有關(guān)。阿司匹林片通過不可逆地抑制血小板環(huán)氧化酶以阻斷TXA2的生成達(dá)到抗血小板作用［14］，氯吡格雷片是噻吩并吡啶類抗血小板藥物，選擇性、不可逆地抑制ADP受體，同時(shí)還具有血管內(nèi)皮保護(hù)及穩(wěn)定易損斑塊的作用［15］。兩者聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同作用，阻止了血栓的擴(kuò)大，穩(wěn)定了斑塊，從而緩解了病情的進(jìn)展。

綜上所述，阿司匹林片聯(lián)合氯吡格雷片在治療大動脈粥樣硬化型腦梗死急性期效果優(yōu)于單用阿司匹林腸溶片。但本組資料樣本量小，還有待擴(kuò)大樣本量對其作用機(jī)制進(jìn)一步深入研究。

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