中樞神經(jīng)系統(tǒng)整合外周信號(hào)調(diào)節(jié)采食量的分子機(jī)制

鄭溜豐 彭 健

(華中農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物科技學(xué)院，武漢 430070)

采食量是動(dòng)物生產(chǎn)性能充分發(fā)揮的基石，直接影響遺傳潛力的發(fā)揮和生產(chǎn)效益。因此，認(rèn)識(shí)動(dòng)物采食量調(diào)控的規(guī)律和機(jī)制對(duì)調(diào)節(jié)動(dòng)物采食量，尤其是通過(guò)營(yíng)養(yǎng)調(diào)控手段提高動(dòng)物的采食量具有重要的意義。動(dòng)物采食量調(diào)控的生理機(jī)制涉及多個(gè)中樞神經(jīng)通路及體液調(diào)節(jié)因子的共同參與(圖1)。感官調(diào)節(jié)是通過(guò)視覺(jué)、嗅覺(jué)、觸覺(jué)及味覺(jué)對(duì)所攝入的飼糧進(jìn)行第1次評(píng)價(jià)，適口性較好的飼糧引起動(dòng)物相對(duì)較高的采食量［1］。采食的飼糧在消化道被消化，營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)則可刺激胃腸內(nèi)分泌細(xì)胞合成及分泌參與采食量調(diào)控的調(diào)節(jié)肽，這些調(diào)節(jié)肽在采食量短期調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要的作用［2］。而在采食量的調(diào)控過(guò)程中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)(cental nervous system，CNS)是采食量調(diào)節(jié)的關(guān)鍵，復(fù)雜的食物信號(hào)在中樞內(nèi)得到整合及加工，繼而引起與采食量相關(guān)的中樞興奮，從而影響動(dòng)物的食欲，調(diào)節(jié)采食量［1］。近些年來(lái)，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)采食量的分子機(jī)制的認(rèn)識(shí)越來(lái)越深入，研究發(fā)現(xiàn)下丘腦是中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)采食量的重要部位，哺乳動(dòng)物下丘腦雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycinm，mTOR)通路在調(diào)控采食量中扮演重要的角色［3-4］。大腦前梨狀皮質(zhì)層(anterior piriform cortex，APC)細(xì)胞可感受飼糧氨基酸缺乏或不足，激活一般性氨基酸應(yīng)答過(guò)程(general amino acid control，GAAC)，引 起 動(dòng) 物 采 食 量 的 減少［5-6］。此外，一些轉(zhuǎn)錄因子，如叉頭轉(zhuǎn)錄因子1(forkhead transcription factor 1，F(xiàn)oxO1)和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3，STAT3)等可直接影響神經(jīng)肽基因的轉(zhuǎn)錄來(lái)調(diào)節(jié)采食量。本文旨在簡(jiǎn)要回顧采食量調(diào)節(jié)的生理機(jī)制的基礎(chǔ)上，主要對(duì)外周信號(hào)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮采食量調(diào)節(jié)的分子機(jī)制等研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 采食量調(diào)節(jié)的生理機(jī)制

動(dòng)物采食量調(diào)節(jié)的方式包括短期調(diào)節(jié)和長(zhǎng)期調(diào)節(jié)。短期調(diào)節(jié)主要是由胃腸系統(tǒng)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)協(xié)同參與完成的，感覺(jué)系統(tǒng)在采食量短期調(diào)節(jié)中也發(fā)揮一定的作用。長(zhǎng)期調(diào)節(jié)主要取決于體內(nèi)能量?jī)?chǔ)備，動(dòng)物為了保持體內(nèi)有一定的脂肪儲(chǔ)備，通過(guò)增加或減少瘦素及胰島素的合成及分泌，對(duì)采食量進(jìn)行長(zhǎng)期的調(diào)節(jié)。

圖1 動(dòng)物采食量負(fù)反饋調(diào)節(jié)模式Fig.1 Model for negative-feedback regulation of feed intake in animals［1］

1.1 感官調(diào)節(jié)

感官調(diào)節(jié)是動(dòng)物在采食過(guò)程中通過(guò)嗅覺(jué)、味覺(jué)、視覺(jué)及觸覺(jué)等對(duì)所要攝入食物進(jìn)行第1次判斷，以鑒定所攝取食物是否存在潛在的危害性及適口性好壞等［1］。其中味覺(jué)在采食量的感官調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要的作用，舌頭上的味覺(jué)細(xì)胞可感受食物的味道產(chǎn)生味覺(jué)信號(hào)，并將這些味覺(jué)信號(hào)經(jīng)迷走神經(jīng)轉(zhuǎn)導(dǎo)至大腦的孤束核內(nèi)［7-8］。孤束核又將復(fù)雜的味覺(jué)信號(hào)傳遞給負(fù)責(zé)感受和辨別不同味道的大腦區(qū)域，這些區(qū)域包括后腦臂旁核、中腦腹側(cè)被蓋區(qū)(ventral tegmental area，VTA)及前腦伏隔核(nucleus accumbens，NAc)等［8］，從而引起動(dòng)物對(duì)不同味道飼糧攝取的差異。而動(dòng)物喜好適口性較好飼糧的可能機(jī)制是:適口性好的飼糧刺激腹側(cè)被蓋區(qū)細(xì)胞合成及分泌更多的多巴胺，激活前腦伏隔核細(xì)胞內(nèi)的μ-阿片受體信號(hào)過(guò)程，從而促進(jìn)動(dòng)物攝食［8-9］。這提示，在生產(chǎn)實(shí)踐中飼糧的適口性對(duì)提高動(dòng)物的采食量起著重要的作用。

1.2 胃腸系統(tǒng)調(diào)節(jié)

胃腸道系統(tǒng)對(duì)采食量的調(diào)節(jié)主要包括物理調(diào)節(jié)和化學(xué)調(diào)節(jié)。胃腸道緊張或排空引起的壓力變化負(fù)反饋調(diào)節(jié)采食量，動(dòng)物攝食后，胃腸道內(nèi)存在的機(jī)械受體可感受這種壓力變化，并將信息通過(guò)傳入神經(jīng)纖維傳遞給飽中樞，從而終止攝食。而進(jìn)入胃腸道內(nèi)的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)能與相應(yīng)化學(xué)受體結(jié)合，激活胃腸道中內(nèi)分泌細(xì)胞合成及分泌一些參與食欲調(diào)節(jié)的多肽［2］，通常被稱為胃腸調(diào)節(jié)肽(gastrointestinal peptides)。研究發(fā)現(xiàn)胃腸道內(nèi)感受化學(xué)刺激的受體主要是G蛋白偶聯(lián)受體(GPCRs)，它是一類負(fù)責(zé)將胞外刺激信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)至胞內(nèi)的蛋白質(zhì)家族［10］，主要包括 T1R2/3甜味受體、T2R苦味受體家族以及G蛋白α-gustducin受體［2］。胃腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)及其降解產(chǎn)物，比如脂肪酸、糖類、氨基酸及多肽與胃腸內(nèi)分泌細(xì)胞上相應(yīng)GPCRs結(jié)合促使胞內(nèi)鈣離子濃度發(fā)生變化，繼而引起這些胃腸調(diào)節(jié)肽的合成及分泌［10］。而胃腸調(diào)節(jié)肽的作用途徑有2個(gè)方面:一方面可作為長(zhǎng)距離調(diào)節(jié)激素，通過(guò)血液循環(huán)運(yùn)至中樞神經(jīng)系統(tǒng)，穿過(guò)血腦屏障與相應(yīng)受體結(jié)合來(lái)調(diào)節(jié)攝食行為;另一方面直接作用于內(nèi)分泌細(xì)胞附近的傳入神經(jīng)末端上的迷走、脊柱及腸肌間神經(jīng)元，引起傳入神經(jīng)纖維興奮并將信號(hào)傳至中樞神經(jīng)系統(tǒng)，與前者相比，后者的作用時(shí)間相對(duì)較短［2］。此外，一些胃腸調(diào)節(jié)肽也可抑制食糜在胃腸道的排空，從而增強(qiáng)胃腸道機(jī)械受體對(duì)機(jī)械刺激應(yīng)答的敏感性［11］。近些年發(fā)現(xiàn)的胃腸調(diào)節(jié)肽主要包括:膽囊收縮素(cholecystokinin，CCK)、胰高血糖素樣肽1(glucagon-like peptide-1，GLP1)、葡萄糖依賴性促胰島素激素(glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP)、胰多肽(pancreatic polypeptide，PP)、胰淀素(amylin)、生長(zhǎng)激素釋放肽(ghrelin)及肽YY(peptide YY，PYY)等。其中 CCK、GLP1、GIP、PP 及胰淀素的作用是負(fù)調(diào)節(jié)動(dòng)物的采食量;生長(zhǎng)激素釋放肽的作用是促進(jìn)動(dòng)物攝食;而PYY對(duì)采食量的調(diào)節(jié)則隨處理方式的差異呈現(xiàn)不同的結(jié)果:外周處理可促進(jìn)攝食，而腦室內(nèi)注射則降低了采食量，可能的原因是不同方式處理激活的PYY受體類型存在差異［2］。

1.3 中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)

中樞神經(jīng)系統(tǒng)是采食量調(diào)節(jié)的關(guān)鍵，其作用是整合及加工傳入的復(fù)雜食物信號(hào)，經(jīng)整合及加工后的信號(hào)可刺激攝食中樞興奮，使動(dòng)物產(chǎn)生飽感或饑餓感，從而調(diào)節(jié)動(dòng)物的采食量［1］。目前對(duì)發(fā)揮采食量調(diào)節(jié)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的準(zhǔn)確定位及其作用機(jī)制尚未完全清楚，但研究表明下丘腦是采食量調(diào)節(jié)的重要部位，下丘腦調(diào)控采食量的一種潛在機(jī)制是通過(guò)mTOR感受胞外信號(hào)分子(比如激素、氨基酸等)，引起胞內(nèi)蛋白質(zhì)合成發(fā)生改變，并最終影響動(dòng)物攝食［3-4］。

圖2 外周信號(hào)刺激中樞引起的神經(jīng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)模式Fig.2 Model of CNS pathways for integration of peripheral stimuli［1，16］

下丘腦弓狀核(hypothalamic arcuate nucleus，ARC)是下丘腦發(fā)揮采食量調(diào)節(jié)的重要部位，存在參與采食量調(diào)控的2類主要神經(jīng)元。一類神經(jīng)元可合成及分泌神經(jīng)肽Y(neuropeptide Y，NPY)及刺鼠相關(guān)蛋白(agouti-related protein，AgRP)，兩者皆被證明可作為食欲刺激因子來(lái)提高動(dòng)物的采食量［12-13］。另一類神經(jīng)元可合成及分泌阿黑皮素原(pro-opiomelanocortin，POMC)，POMC 是一些活性神經(jīng)肽的前體物。弓狀核內(nèi)POMC經(jīng)加工生成α-黑素細(xì)胞刺激激素(α-melanocyte-stimulating hormone，αMSH)，αMSH 或黑素皮質(zhì)素 4 受體(melanocortin-4 receptor，MC4R)的激動(dòng)劑處理結(jié)果顯著降低了動(dòng)物的采食量及體重［14］。αMSH由突出末端釋放并與大腦內(nèi)黑素皮質(zhì)激素受體(尤其是 MC4R)結(jié)合，從而減少動(dòng)物的采食量［15］。而NPY/AgRP神經(jīng)元及POMC神經(jīng)元的興奮性受采食量長(zhǎng)期調(diào)節(jié)因子瘦素及胰島素的調(diào)節(jié)，瘦素及胰島素抑制NPY/AgRP神經(jīng)元興奮，刺激POMC神經(jīng)元興奮，并將神經(jīng)信號(hào)傳至孤束核內(nèi)，孤束核又將神經(jīng)信號(hào)傳至大腦皮層內(nèi)采食量調(diào)控相關(guān)區(qū)域，從而降低動(dòng)物的采食量［1］，圖2是外周信號(hào)刺激中樞引起的神經(jīng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)模式。

2 外周調(diào)節(jié)因子對(duì)采食量的調(diào)節(jié)

采食量的外周調(diào)節(jié)因子主要包括胃腸調(diào)節(jié)肽、肥胖信號(hào)分子(如胰島素和瘦素)及營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，它們?cè)诓墒沉空{(diào)節(jié)中起著重要的作用。其中胃腸調(diào)節(jié)肽(如CCK等)半衰期相對(duì)較短，主要在采食量的短期調(diào)節(jié)中扮演重要的角色［17-18］。胰島素和瘦素可反映體內(nèi)脂肪的儲(chǔ)存情況，循環(huán)中兩者的濃度與脂肪組織含量呈正相關(guān)，故可作為肥胖信號(hào)。它們是長(zhǎng)期調(diào)節(jié)采食量和能量的2個(gè)最為關(guān)鍵的外周信號(hào)分子。此外，營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)也參與對(duì)采食量的調(diào)節(jié)。本文主要介紹肥胖信號(hào)分子(胰島素和瘦素)及營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)對(duì)采食量的調(diào)節(jié)及作用機(jī)理的研究進(jìn)展。

2.1 胰島素

胰島素是由胰島β細(xì)胞合成及分泌的，是機(jī)體內(nèi)唯一可降低血糖的激素，同時(shí)也參與對(duì)糖原、脂肪、蛋白質(zhì)等的合成代謝調(diào)節(jié)。研究表明胰島素在中樞也具有一些特殊的功能，主要包括調(diào)節(jié)神經(jīng)元突觸可塑性、神經(jīng)發(fā)育及攝食行為［19］。中樞內(nèi)胰島素大部分來(lái)自血液循環(huán)，主要以胰島素受體的易化轉(zhuǎn)運(yùn)方式，經(jīng)毛細(xì)內(nèi)皮細(xì)胞通過(guò)血腦屏障進(jìn)入中樞，且是一個(gè)濃度依賴的特異性飽和轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程［20］。動(dòng)物攝食后，循環(huán)胰島素濃度迅速升高，但胰島素通過(guò)特異性飽和轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程進(jìn)入中樞所需的時(shí)間較長(zhǎng)，這與胰島素調(diào)節(jié)采食量是一個(gè)長(zhǎng)期的過(guò)程相符［21］。胰島素受體在胰島素生理功能得以發(fā)揮中起著關(guān)鍵作用，廣泛表達(dá)于腦部，其中下丘腦、大腦皮層、小腦及海馬的表達(dá)量較高，而尤以采食量調(diào)節(jié)關(guān)鍵部位弓狀核的表達(dá)量最高［22］。

胰島素調(diào)控采食量的主要方式是長(zhǎng)期調(diào)節(jié)，腦部注射胰島素降低了動(dòng)物采食量及體重，且以濃度依賴的方式降低［23］。針對(duì)胰島素受體前體蛋白設(shè)計(jì)反義寡核苷酸，靶向沉默下丘腦弓狀核內(nèi)的表達(dá)結(jié)果促進(jìn)了攝食及提高了脂肪組織質(zhì)量［24］。進(jìn)入中樞的胰島素可與下丘腦弓狀核神經(jīng)元上相應(yīng)受體結(jié)合，激活胰島素受體信號(hào)，抑制NPY/AgRP 神 經(jīng) 元 表 達(dá) NPY 及 AgRP［25］，促 進(jìn)POMC神經(jīng)元合成及分泌POMC［15］，從而負(fù)調(diào)節(jié)動(dòng)物的采食。而循環(huán)胰島素的濃度與體脂的含量呈正比［26］。因此，當(dāng)動(dòng)物體脂過(guò)高時(shí)，循環(huán)胰島素增加，對(duì)采食量長(zhǎng)期調(diào)節(jié)的效果是降低動(dòng)物的采食量。

2.2 瘦素

瘦素是肥胖基因編碼的一種蛋白激酶，主要由脂肪細(xì)胞合成及分泌;它的分泌具有晝夜節(jié)律，晚上最高，并呈現(xiàn)脈沖性分泌。循環(huán)中瘦素水平并不因攝食而發(fā)生較大的變化［27］，而是與脂肪含量成正比［18］。瘦素在中樞內(nèi)可發(fā)揮采食量調(diào)節(jié)作用，主要通過(guò)一種特異性飽和轉(zhuǎn)運(yùn)的方式穿過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦部，該過(guò)程需要分布于大腦脈絡(luò)叢及血腦屏障微管叢中的瘦素受體作為結(jié)合/轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，而進(jìn)入中樞的瘦素主要在下丘腦弓狀核內(nèi)發(fā)揮效應(yīng)［28］。

瘦素生理功能的發(fā)揮需要其受體來(lái)介導(dǎo)，研究發(fā)現(xiàn)哺乳動(dòng)物內(nèi)主要存在3種瘦素受體亞型，其中Ob-Rb受體在下丘腦高表達(dá)，且在食欲調(diào)節(jié)中發(fā)揮主要的作用［29］。Ob-Rb受體突變的db/ob小鼠表現(xiàn)為肥胖，缺乏瘦素的ob/ob小鼠呈現(xiàn)高的采食量及肥胖癥，瘦素處理又可出現(xiàn)可逆的現(xiàn)象［30］。瘦素在中樞內(nèi)發(fā)揮采食量調(diào)節(jié)的機(jī)理是通過(guò)影響神經(jīng)肽基因的表達(dá)，在弓狀核內(nèi)(包括NPY/AgRP及POMC神經(jīng)元)高表達(dá)瘦素受體，瘦素與其受體的結(jié)合可抑制NPY/AgRP神經(jīng)元興奮，促進(jìn)POMC神經(jīng)元興奮，結(jié)果降低了動(dòng)物的采食量，以及提高了能量消耗［31］。

2.3 營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)

營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)不僅可通過(guò)影響胃腸道內(nèi)采食量調(diào)節(jié)肽的合成及分泌來(lái)參與采食量的調(diào)控［10］，近年來(lái)也發(fā)現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)(如葡萄糖、氨基酸及游離脂肪酸等)可經(jīng)血液循環(huán)運(yùn)輸至中樞、穿過(guò)血腦屏障通過(guò)直接影響中樞來(lái)調(diào)節(jié)攝食［32］。游離脂肪酸具有胰島素樣的效應(yīng)，通過(guò)影響下丘腦弓狀核神經(jīng)元興奮來(lái)負(fù)調(diào)節(jié)采食量，且可能與長(zhǎng)鏈脂肪酸輔酶A在胞內(nèi)的積累有關(guān)［33］。葡萄糖、脂肪酸及氨基酸等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)均可通過(guò)影響胞內(nèi)單磷酸腺苷激活的蛋白激酶［adenosine monophosphate(AMP)-activated kinase，AMPK］的活性來(lái)調(diào)節(jié)攝食［4，32］。AMPK是機(jī)體內(nèi)能量的感受器，對(duì)AMP/ATP值高度敏感［34］。當(dāng)能量供應(yīng)不足時(shí)，AMP/ATP值升高，AMPK被激活;相反，充足的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)使AMP/ATP值下降，導(dǎo)致 AMPK失活［35］。在下丘腦內(nèi)活化的AMPK被證實(shí)可通過(guò)直接引起NPY/AGRP神經(jīng)元興奮［36］及降低胞內(nèi)丙二酰輔酶A的水平［37］促進(jìn)動(dòng)物攝食。此外，AMPK也可抑制mTOR的活性，從而提高采食量［3］。氨基酸也可通過(guò)直接影響下丘腦 mTOR的活性［3］及 GAAC的應(yīng)答過(guò)程［5-6］來(lái)參與采食量的調(diào)節(jié)。

3 中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)采食量的分子機(jī)制

采食量主要受中樞神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，肥胖信號(hào)分子(如胰島素、瘦素等)、胃腸泌激素及營(yíng)養(yǎng)等參與采食量的調(diào)節(jié)均是通過(guò)影響中樞來(lái)發(fā)揮作用的，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感受外周刺激的分子機(jī)制已成為提高采食量研究的熱點(diǎn)。隨著對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮采食量調(diào)節(jié)的分子機(jī)制的認(rèn)識(shí)越來(lái)越深入，發(fā)現(xiàn)中樞內(nèi)存在可整合外周信號(hào)引起采食量變化的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程，主要包括:1)感受營(yíng)養(yǎng)、激素、能量狀態(tài)等信號(hào)的 mTOR 通路［3，38］;2)感受胞外氨基酸缺乏或不足的APC內(nèi)一般性調(diào)控阻遏蛋白激酶2(general control nonderepressible-2 kinase，GCN2)介導(dǎo)的GAAC。此外，一些轉(zhuǎn)錄因子(如FoxO1及STAT3等)可作為影響神經(jīng)肽基因轉(zhuǎn)錄的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)來(lái)調(diào)節(jié)采食量。

3.1 下丘腦mTOR信號(hào)通路

mTOR是一種進(jìn)化上保守的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，在感受營(yíng)養(yǎng)、激素、能量狀態(tài)等信號(hào)、調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖及代謝中發(fā)揮關(guān)鍵性的作用，外周組織中活化的mTOR使下游靶蛋白核糖體S6激酶1(ribosomal s6 kinase 1，S6K1)及真核起始因子4E結(jié)合蛋白1(eukaryotic translation initiation factor 4e binding protein 1，4E-BP1)磷酸化，促進(jìn)翻譯的起始，從而增加蛋白質(zhì)的合成［39-40］。與大多數(shù)細(xì)胞和組織一樣，下丘腦弓狀核神經(jīng)元也表達(dá)mTOR及其下游靶蛋白S6K1，且這2種蛋白質(zhì)的磷酸化形式僅與NPY/AgRP及POMC發(fā)生共定位［3］，暗示下丘腦mTOR信號(hào)可能參與采食量的調(diào)節(jié)。大鼠側(cè)腦室內(nèi)注射亮氨酸激活了下丘腦mTOR信號(hào)，并降低了采食量及體重;相反，抑制劑雷帕霉素或抑制mTOR活性則提高了采食量［3，38］。下丘腦mTOR在瘦素抑制采食量的過(guò)程中起著重要的作用，抑制mTOR活性阻斷了瘦素對(duì)采食量的抑制作用［3］。而降低下丘腦mTOR信號(hào)可引起飲食誘導(dǎo)肥胖過(guò)程中的體重增加及瘦素抗性增強(qiáng)［41］。在一項(xiàng)果蠅的研究中也發(fā)現(xiàn)，下調(diào)可分泌胰島素樣多肽的神經(jīng)元內(nèi)S6K的活性可提高采食量，上調(diào)其活性則抑制動(dòng)物攝食［42］。最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)mTOR-p70S6K激酶對(duì)AMPK絲氨酸491位點(diǎn)的磷酸化可介導(dǎo)瘦素對(duì)采食量的調(diào)控效應(yīng)，抑制絲氨酸491位點(diǎn)的磷酸化可激活下丘腦AMPK的活性，提高采食量及體重［43］。以上表明下丘腦mTOR信號(hào)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮采食量調(diào)節(jié)中起著重要的作用，激活下丘腦mTOR信號(hào)可引起動(dòng)物采食量的降低。

瘦素、胰島素與相應(yīng)受體結(jié)合會(huì)引起一系列信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，其中磷酸肌醇3-激酶(phosphoinositide-3-kinase，PI3K)信號(hào)是兩者均可激活的通路。磷酸化的PI3K激活下游靶蛋白蛋白激酶 B(protein kinase B，PKB)，進(jìn)而激活 mTOR，引起神經(jīng)肽(如 NPY/AgRP)表達(dá)的變化，抑制攝食［1］;而氨基酸，尤其是亮氨酸則可直接激活mTOR信號(hào)通路來(lái)起到負(fù)調(diào)節(jié)采食量的作用［3］。此外，葡萄糖、脂肪酸及氨基酸等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)也可通過(guò)影響胞內(nèi)的氧化磷酸化來(lái)調(diào)節(jié)能量狀態(tài)，AMPK作為能量的感受器感應(yīng)能量水平的變化，并將這一變化傳遞給mTOR，進(jìn)而引起采食量的改變［32］。

3.2 GCN2介導(dǎo)的一般性氨基酸應(yīng)答過(guò)程

動(dòng)物正常的生命活動(dòng)需要補(bǔ)充各種氨基酸，而當(dāng)氨基酸缺乏或不足時(shí)，機(jī)體則會(huì)減少采食來(lái)盡可能降低氨基酸缺乏或不足帶來(lái)的潛在危害［6］，這暗示機(jī)體內(nèi)存在感受氨基酸缺乏或不足的機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)APC是感受氨基酸缺乏或不足的主要部位，APC損傷的動(dòng)物失去了對(duì)氨基酸不平衡飼糧攝入減少的能力［44］。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)APC內(nèi)GAAC應(yīng)答過(guò)程在氨基酸缺乏或不足引起的采食量降低中起著重要的作用(圖4)，其中蛋白激酶GCN2是GAAC應(yīng)答通路的核心蛋白，它能感受氨基酸的缺乏或不足，激活GAAC應(yīng)答過(guò)程，進(jìn)而降低采食量。而基因敲除GCN2小鼠在應(yīng)對(duì)氨基酸缺乏時(shí)采食量并沒(méi)有發(fā)生改變［5］。

通過(guò)遺傳學(xué)手段研究真核生物GCN2蛋白的結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)其含有組氨酸-tRNA合成酶(HisRS)相關(guān)結(jié)構(gòu)域［45-46］。而非負(fù)載tRNA較負(fù)載有相應(yīng)氨基酸的tRNA相比對(duì)該結(jié)構(gòu)域具有較高的親和性，當(dāng)氨基酸缺乏時(shí)，可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)非負(fù)載tRNA數(shù)量的增加，而非負(fù)載tRNA與GCN2上的HisRS結(jié)構(gòu)域結(jié)合可激活GCN2，繼而磷酸化真核起始因子2α(eIF2α)［47］，APC 細(xì)胞內(nèi) eIF2α 的磷酸化繼而引起采食量的下調(diào)。而APC內(nèi)磷酸化eIF2α引起采食量下降的機(jī)制仍不是很清楚，目前研究發(fā)現(xiàn)其參與采食量調(diào)節(jié)的可能機(jī)制包括:1)激活細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2(extracellular regulated protein kinases 1/2，ERK1/2)，從而激活 Na+偶聯(lián)的中性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體(system a sodium dependent neutral amino acid transporters，SNATs)對(duì)氨基酸的轉(zhuǎn)運(yùn)活性［48］;2)增強(qiáng)APC谷氨酸能神經(jīng)元內(nèi)谷氨酸的轉(zhuǎn)氨基作用或谷氨酸-谷氨酰胺循環(huán)反應(yīng)，進(jìn)而增加胞內(nèi)谷氨酸的濃度，從而激活谷氨酸來(lái)源的α-氨基-3-羥基-5-甲基異惡唑-4-丙酸受體(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionate receptors，AMPAR)活 性［49］，AMPAR 被 證 實(shí) 在APC應(yīng)對(duì)氨基酸缺乏時(shí)起著重要的作用［50］;3)激活鈣/鈣調(diào)素依賴的蛋白激酶Ⅱ(calcium/calmodulin-dependent protein kinaseⅡ，CaMKⅡ)，進(jìn)而增加胞內(nèi)鈣離子的濃度，激活鈣離子信號(hào)［50］;4)抑制蛋白質(zhì)的合成，繼而引起包括γ-氨基酸丁酸(gamma amino butyric acid，GABA)受體在內(nèi)的膜蛋白發(fā)生快速降解，結(jié)果使得GABA對(duì)神經(jīng)的抑制作用減弱［51］，而 APC內(nèi) GABA能系統(tǒng)對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的抑制作用在調(diào)節(jié)動(dòng)物攝食中發(fā)揮一定的作用。

3.3 其他信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程

除以上2個(gè)關(guān)鍵的采食量調(diào)控信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程外，近些年也鑒定了一些參與采食量調(diào)節(jié)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，主要包括FoxO1和STAT3，它們可以直接影響神經(jīng)肽基因的轉(zhuǎn)錄來(lái)調(diào)節(jié)采食量［1］。下丘腦內(nèi)Npy/Agrp和Pomc基因的啟動(dòng)子附近存在FoxO1(轉(zhuǎn)錄活性受PI3K的抑制)及STAT3的結(jié)合位點(diǎn)，但2個(gè)轉(zhuǎn)錄因子對(duì)神經(jīng)肽基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)效應(yīng)卻是相反的:FoxO1轉(zhuǎn)錄激活Npy/Agrp基因的表達(dá)，抑制Pomc基因的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)攝食;而STAT3的激活則下調(diào)Npy/Agrp基因的表達(dá)，上調(diào)Pomc基因的表達(dá)，進(jìn)而抑制攝食［52］(圖3)。研究表明瘦素及胰島素都可以激活PI3K信號(hào)［53-54］，活化的PI3K又可抑制 FoxO1的轉(zhuǎn)錄活性。因此，F(xiàn)oxO1在作為瘦素及胰島素信號(hào)的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)可引起Npy/Agrp基因表達(dá)降低，Pomc基因表達(dá)升高，進(jìn)而在降低采食量中扮演重要的角色。此外，兩面神激酶(janus kinase，JAK)-STAT3信號(hào)是瘦素發(fā)揮生物學(xué)作用的一個(gè)關(guān)鍵通路，活化的STAT3結(jié)果下調(diào)了Npy/Agrp基因的表達(dá)，上調(diào)了Pomc基因的表達(dá)，最終引起采食量的降低［52］。

圖3 在應(yīng)對(duì)瘦素及胰島素時(shí)FoxO1及STAT3調(diào)控Agrp和Pomc基因轉(zhuǎn)錄的模式Fig.3 Model for regulation of Pomc and Agrp gene transcription via FoxO1 and STAT3 in response to insulin and leptin［1］

綜上所述，中樞神經(jīng)系統(tǒng)整合外周信號(hào)(主要包括胰島素、瘦素及營(yíng)養(yǎng)物質(zhì))調(diào)節(jié)動(dòng)物采食量的分子機(jī)制可以總結(jié)為圖4。

圖4 中樞整合外界信號(hào)調(diào)節(jié)采食量的分子機(jī)制Fig.4 Molecular mechanisms of integration of various signals by CNS to regulate feed intake

4 小結(jié)

動(dòng)物采食量的調(diào)節(jié)是一個(gè)極其復(fù)雜的過(guò)程，其調(diào)節(jié)機(jī)制目前仍不是很清楚。目前普遍認(rèn)為，采食量的調(diào)節(jié)過(guò)程主要包括外周組織(胃腸系統(tǒng)等)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間存在一系列精準(zhǔn)的調(diào)節(jié)機(jī)制，是由眾多調(diào)節(jié)因子組成的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)系統(tǒng)。胃腸泌激素、肥胖信號(hào)(如胰島素和瘦素)及營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)等外周調(diào)節(jié)因子在采食量的調(diào)節(jié)中扮演重要的角色。而中樞神經(jīng)系統(tǒng)是采食量調(diào)節(jié)的關(guān)鍵，復(fù)雜的食物信號(hào)在中樞得到整合及加工，并刺激攝食中樞興奮引起動(dòng)物的食欲發(fā)生變化。近年來(lái)對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)采食量的分子機(jī)制認(rèn)識(shí)已取得較大的進(jìn)展，并鑒定出了一些關(guān)鍵的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及轉(zhuǎn)錄因子:其中下丘腦mTOR在感受營(yíng)養(yǎng)、激素及能量水平等外界刺激，引起采食量發(fā)生改變中起著重要的作用;APC神經(jīng)元可通過(guò)GCN2感受氨基酸缺乏或不足激活GAAC應(yīng)答通路，進(jìn)而減少動(dòng)物攝食。此外，F(xiàn)oxO1及 STAT3等轉(zhuǎn)錄因子的發(fā)現(xiàn)為闡明中樞調(diào)節(jié)采食量的分子機(jī)制研究提供了有效的手段。營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)是影響動(dòng)物采食量的重要因素之一，這些信號(hào)通路及轉(zhuǎn)錄因子的相繼發(fā)現(xiàn)為充分認(rèn)識(shí)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)對(duì)采食量的影響機(jī)制提供了基礎(chǔ)，有助于在生產(chǎn)實(shí)踐中實(shí)施對(duì)動(dòng)物采食量的調(diào)節(jié)，通過(guò)營(yíng)養(yǎng)手段調(diào)節(jié)相關(guān)信號(hào)通路基因表達(dá)進(jìn)而提高動(dòng)物采食量、改善生產(chǎn)性能。

致謝:

感謝華中農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物科技學(xué)院魏宏逵老師對(duì)文稿所提的寶貴意見(jiàn)。

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